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血脑屏障在保护中枢神经系统免受有害细菌、毒素和其他血液传播病原体的侵害方面起着至关重要的作用。
该屏障由一排紧密的内皮细胞组成，具有半透性和高选择性。它允许小分子和营养物质从血液进入中枢神经系统，同时阻断可能导致感染、炎症和破坏系统微妙平衡的物质。
然而，究竟是什么控制了血脑屏障的通透性，这是一个长期困扰科学家的问题，也是哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute at Harvard Medical School)神经生物学教授、霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)研究员顾成华(Chenghua Gu)研究了近十年的问题。
此前，Gu和她在HMS的团队建立了一种名为胞饮的细胞运输系统，通过决定分子在血脑屏障中运输的容易程度，在控制血脑屏障的渗透性方面发挥了关键作用。现在，在老鼠身上进行的一项新研究揭示了这一过程是如何调控的更多细节。
在这项3月15日发表在《神经元》(Neuron)杂志上的新研究中，科学家们描述了一种机制，通过这种机制，周围环境或微环境中的细胞向构成血脑屏障的细胞发出信号。他们发现，这种细胞间通讯抑制了胞吞作用，以保持屏障的渗透性，并确保分子不能轻易通过。
“我们的工作为更好地理解微环境如何以及为什么对维持血脑屏障重要打开了一扇门，”这可以为研究血脑屏障更好的实验室模型的发展提供信息。
不仅如此，该研究的作者说，这一机制还为操纵屏障使其渗透性增强或减弱提供了一种潜在途径。如果这些发现在进一步的动物研究和人类研究中得到重复，它们可能会为治疗疾病或将药物注入大脑指明新的方法。
微环境重要
与它的名字所暗示的相反，血脑屏障不仅仅是物理上阻止有害分子进入中枢神经系统的一堵墙。相反，它更像是一个自我调节的过滤系统，它的渗透性会根据构成它的内皮细胞的特性而改变。
2014年，Gu和她的团队发现了一种名为Mfsd2a的基因，它可以抑制胞吞作用，即分子通过内皮细胞中形成的小泡穿过血脑屏障的过程。这种抑制通过确保分子不通过内皮细胞运输来保持屏障的完整性。在这项工作的基础上，Gu的团队在2017年揭示了胞吞作用可能是控制血脑屏障渗透性的主要机制。
然而，研究人员怀疑还有更多的原因。他们开始思考周围的微环境是如何影响血脑屏障的通透性的，微环境是由物理上靠近中枢神经系统血管的细胞组成的。更具体地说，他们对包围这些血管的周围神经细胞——周细胞感兴趣。
“我们开始研究微环境中哪些细胞可以赋予内皮细胞这些屏障特性。大量的历史和其他工作促使我们关注周细胞，”该研究的主要作者Swathi Ayloo解释说。
研究人员首先在RNA数据库中筛选视网膜和大脑周细胞中高表达的基因。他们在周细胞中发现了一种基因，这种基因可以产生一种名为玻璃体粘连素的蛋白质，这种蛋白质存在于中枢神经系统的微环境中。然后，他们将目光转向视网膜，以测试玻璃体粘连素在维持血脑屏障中的重要性。视网膜是一个理想的模型系统，Ayloo解释说，因为在老鼠出生后的最初几天里，血视网膜屏障在视网膜的外缘仍然是可渗透的，但在中间是不可渗透的，这就建立了一个简单的比较。
结果发现，玻璃粘连素存在于屏障不透水部分内皮细胞附近的微环境中，而在内皮细胞可透水的屏障外缘缺失。此外，当研究小组敲除了产生玻璃体粘连素的基因后，玻璃体粘连素屏障就开始渗漏了。
Ayloo说:“这让我们有机会说，好吧，我们知道玻璃体粘连素对屏障渗透性很重要，但为什么它会这样起作用，它的机制是什么。”
通过在小鼠身上进行的一系列基因实验，研究人员确定，玻璃粘连素与内皮细胞中的一种称为整合素5的受体结合，形成一个信号传导通路。这一信号通路通过告诉血脑屏障中的内皮细胞保持其细胞膜的张力来抑制胞饮作用，这阻止了能够运输分子穿过屏障的囊泡的形成。
“当我们缩小时，这完全说得通，因为这种机制基本上控制着膜的生物物理性质，这决定了形成这些囊泡的难易程度，”Gu说。
Ayloo补充说:“最重要的是，在周细胞和内皮细胞之间有一种非常活跃的配体-受体信号，你需要这种活跃的相互作用来维持屏障。”
完成这幅"画"
Gu将微环境(也被称为细胞外基质)描述为“一种真正神秘的东西”，它存在于所有组织周围，但研究起来极其困难。对她来说，这篇论文不仅揭示了微环境中控制血脑屏障渗透性的特定机制，而且为更多关于细胞外基质中的细胞信号传导的研究打开了大门。
此外，细胞外基质在多发性硬化症等神经退行性疾病中会分解。
“这是神经退行性疾病的特征之一，所以我认为我们需要做更多的细胞外基质研究，”Ayloo说。她补充说，微环境和血脑屏障之间有许多蛋白质对蛋白质的相互作用需要更好地理解，特别是在疾病的背景下。
对微环境的了解也可以为研究血脑屏障提供更好的实验室模型。Gu解释说，目前这些模型通常只包括内皮细胞，而不包括微环境。
“你不能只是把内皮细胞放在一个体外模型中，然后声称这是血脑屏障，”Gu说。“数十亿美元被花在了不准确的模型上。”
她补充说，一旦研究人员确定了微环境中影响血脑屏障渗透性的全部蛋白质集合，“我们就可以在模型中重现这些因素，从而更准确地模拟血脑屏障。”
如果这一发现在进一步的实验中得到证实，最终在人类身上，玻璃体粘连素和整合素5之间的特定相互作用可能为操纵血脑屏障的渗透性提供一个新的分子靶点。
顾估计，大约90%的视网膜疾病都与屏障渗漏有关，因此必须进行使屏障渗透性降低的治疗——这似乎也适用于某些神经退行性疾病。另一方面，在某些情况下，屏障需要暂时变得更有渗透性，这样药物才能进入大脑。
“通过确定这一基本的分子机制，现在我们也许可以找到针对这一机制收紧屏障的激动剂，以及针对这一机制打开它的抑制剂，”Gu说。
也许最重要的是，这项研究突出了微环境在控制血脑屏障渗透性方面的基本作用，并使研究人员离彻底理解血脑屏障的工作原理又近了一步。
Journal Reference:
Swathi Ayloo, Christopher Gallego Lazo, Shenghuan Sun, Wei Zhang, Bianxiao Cui, Chenghua Gu. Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier. Neuron, 2022; DOI: 10.1016/j.neuron.2022.02.017
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