“类人鱼”帮助寻找多发性硬化症药物

斑马鱼是世界各地研究人员的模型生物:它可以用来研究重要的生理过程，这些过程也以类似的形式在人体中发生。因此，它通常用于寻找可能的抗疾病活性物质。德国波恩大学的研究人员现在描述了一种创新的方法来做到这一点。在这个过程中，鱼苗被制作得有点像“人类”。这种人性化可以大大提高对活性药物的搜索效率。这项初步研究的结果发表在《Cell Chemical Biology》杂志上。

   

   

斑马鱼和人类都有GPR17受体。在这项研究中，鱼的受体被人类的受体所取代。这使得它更有可能找到具有药理活性的物质。    

斑马鱼应该被许多水族馆爱好者所熟知，主要是因为它惊人的色素沉着。然而，这种动物特有的黑蓝色条纹，也就是它的名字，只是随着时间的推移才形成的。另一方面，它的睫毛大小的幼鱼苗仍然或多或少是透明的。因此，在光学显微镜下可以观察到它们体内的许多发育过程。由于这个原因，它们现在成为全球研究小组的模型生物。

“例如，在波恩大学，我们正在研究斑马鱼如何修复有缺陷的神经组织，”波恩大学医院解剖学研究所的Benjamin Odermatt教授解释说。“我们对此感兴趣的另一个原因是，参与这一过程的许多基因在人类中也以类似的形式存在。”原则上，在鱼类中促进这些修复基因的药剂也可以对人类起作用。然而，鱼和人类的基因组成之间的差异往往是显著的。因此，幼鱼苗有时在寻找新药方面用处有限。

鱼的基因被人类的基因取代  

“因此，我们采取了不同的方法，”波恩大学药物生物学研究所的Evi Kostenis教授解释说。为了寻找一种已知在神经细胞修复中起作用的人类基因，我们在斑马鱼中寻找它的对应基因。然后我们切除了鱼体内的这种对应体，用人类的版本取而代之。”新的遗传物质取代了斑马鱼原有基因的功能。这位科学家说:“如果我们现在找到一种物质，可以促进带有人类基因的鱼的修复过程，那么很有可能这也会发生在人类身上。”

研究人员在他们对所谓的GPR17受体的初步研究中证明了这种替代是有效的。在人类中，它的过度激活会导致多发性硬化症(MS)等疾病。神经细胞通过电信号进行交流。它们的延伸部分被一种绝缘层包围着，这种绝缘层是一种叫做髓磷脂的脂类物质。它防止了短路，也显著加快了刺激的传输。这种保护鞘是由一种叫做少突胶质细胞的特殊细胞产生的。它们类似于显微镜下的章鱼:许多长臂从它们的细胞体中伸出，其中大部分由髓磷脂组成。就像绝缘胶带一样，它们在大脑发育过程中缠绕在神经细胞过程中。通常情况下，保护层会持续一生。

不成熟状态

然而，在多发性硬化症中，身体自身的免疫系统破坏了髓磷脂层。这会导致神经系统紊乱，例如语言、视觉或行走障碍。但正常情况下，大脑中有大量不成熟的少突胶质细胞用于修复工作。当损伤发生时，它们会成熟并把洞补上。在多发性硬化症中，这种机制被破坏了——许多细胞绝缘带供体细胞仍处于不成熟状态。GPR17受体似乎要为此承担主要责任:如果它被分子信号激活，它会减缓少突胶质细胞的成熟。

“斑马鱼也有GPR17受体，”Jesus gomez博士解释说，他与Kostenis和Odermatt一起领导了这项研究。“而且它还能调节少突胶质细胞的成熟数量。”研究人员现在将部分受体基因替换为人类的对应基因，即负责接收分子信号的结构。戈麦萨说:“我们能够证明，这种新的镶嵌基因在鱼幼体中功能正常。”在试管中，一种抑制人类GPR17受体的分子也加快了转基因鱼体内成熟少突胶质细胞的形成。

在寻找新的活性成分的过程中，物质首先在细胞培养中进行测试。只有个别的，非常有前途的候选人，然后在老鼠或其他动物模型上进行测试。但即使它们在那里起作用，在人体上的试验仍然经常以清醒的结果结束。Benjamin Odermatt解释说:“人性化的斑马鱼幼体可以让许多物质快速筛选，而且成功率很高，因为目标基因源自人类。从我们的角度来看，这是一个非常有前途的药物开发途径。”

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