靶向递送新策略：阿尔茨海默病治疗中抗体与纳米载体跨越血脑屏障的突破性进展

针对阿尔茨海默病（AD）治疗中大分子药物难以高效透过血脑屏障（BHS）的难题，研究人员聚焦于主动运输机制。研究展示了利用IGF-1-R（胰岛素样生长因子-1受体）、TfR1（转铁蛋白受体1）等内皮细胞受体介导的转胞吞作用，以及新型纳米载体技术，显著提升了抗体（如靶向Aβ）及Pterostilben（紫檀芪）等药物的大脑递送效率，在动物模型中有效减少了Aβ沉积和神经炎症，改善了认知功能，为AD治疗开辟了新途径。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的治疗一直是神经科学领域面临的巨大挑战。其中一个核心障碍是保护大脑的血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BHS），它像一位严格的守卫，阻止了绝大多数治疗药物进入大脑发挥作用。传统的疗法，无论是针对β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积的抗体，还是具有神经保护作用的天然化合物如紫檀芪（Pterostilben），都因生物利用度低或难以穿透BHS而疗效受限。这促使全球的研究人员将目光投向如何“智取”这位守卫，开发能够主动、高效地将治疗分子运送到大脑病灶的新方法。

在2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，多项前沿研究揭示了针对这一难题的创新解决方案。这些研究不再依赖于药物的被动扩散，而是专注于利用大脑毛细血管内皮细胞上天然存在的“运输通道”——各种特异性受体，来介导大分子药物的主动运输过程，即转胞吞作用（Transcytosis）。同时，纳米技术的应用也为小分子药物的高效递送提供了新思路。这些进展预示着阿尔茨海默病的治疗可能正进入一个以精准靶向递送为核心的新时代。

为开展此项综合性研究，研究人员主要应用了几项关键技术：首先是利用基因工程改造抗体Fc片段，使其能特异性结合BHS内皮细胞上的特定受体（如TfR1, IGF-1-R）；其次是开发新型纳米载药系统（如用于鼻脑递送的黏膜黏附性纳米乳剂和用于递送PD-L1抗体的“纳米橡皮擦”纳米颗粒）；第三是采用高通量筛选平台，系统性鉴定和评估BHS上可作为药物转运“ shuttle ”的潜在受体靶点。所有关键结论均通过在转基因AD小鼠模型或血管性痴呆大鼠模型中进行的药效学、药代动力学和行为学测试得以验证。

Pterostilben：通过鼻腔途径靶向大脑

自然界中存在一些可能延缓痴呆发生的物质，例如具有抗炎作用的抗氧化剂。然而，这些物质往往难以以足够浓度到达大脑以发挥功效，紫檀芪（Pterostilben，白藜芦醇的衍生物）便是其中之一。虽然动物实验表明紫檀芪能通过减少Aβ沉积、减轻神经炎症和更好地保护突触完整性来改善记忆力，但其水溶性差、生物利用度低，需要极高剂量。为解决此问题，印度国家药学教育与研究研究所的Vihal Shivaji Patil博士团队开发了一种黏膜黏附性紫檀芪纳米乳剂。该乳剂含有甘油三酯、聚乙二醇、壳聚糖和泊洛沙姆407作为乳化剂和稳定剂。在血管性痴呆大鼠模型中，该纳米乳剂实现了紫檀芪向大脑的高效递送，并在一系列测试中显著改善了动物的认知能力。

追踪转胞吞作用

研究人员认识到，抗体必须进入大脑才能清除Aβ，而主动运输机制远比扩散更有效。因此，寻找新的运输途径以将大体积分子“偷运”过BHS成为研究热点。AAIC会议公布了几项尚处于早期开发阶段的系统：

IGF-1-R介导的转胞吞作用：

ABL Bio公司的Sungwon An博士展示了其抗体药物的临床前数据。该抗体的Fc部分含有与胰岛素样生长因子（IGF-1）受体（IGF-1-R）的结合位点。IGF-1-R与转铁蛋白受体1（TfR1）类似，表达于脑毛细血管内皮细胞。他们开发的名为“Grabody B”的构建体，能将抗体的脑部渗透率提高约8至10倍。

突变IgG抗体：

Denali Therapeutics公司的Joy Zuchero博士团队同样选择了TfR1作为运输靶点，但采用了不同策略：他们通过基因工程直接改变免疫球蛋白（Ig）G的Fc片段，使其能够直接结合TfR1，而非通过连接子附加结合域。这种方法旨在赋予抗体更高的稳定性和更好的药代动力学特性。此外，其他大分子如酶或寡核苷酸也可连接至Fc部分。除了TfR1，他们还靶向了CD98hc，这是脑血管中另一个负责将氨基酸转运过BHS的受体。利用这两个运输靶点，他们成功地将抗体均匀且有效地分布在小鼠大脑中。

纳米橡皮擦（Nano-Eraser）：

美国南卡罗来纳大学的Peisheng Xu博士团队旨在通过纳米颗粒不仅跨越BHS，还能在细胞内抑制检查点抑制剂程序性死亡配体1（PD-L1）的产生。他们观察到PD-L1在AD患者大脑中表达上调。抑制PD-L1可激活星形胶质细胞和小胶质细胞，从而促进Aβ清除。他们将靶向PD-L1的抗体封装在能跨越BHS并通过特定受体结合位点锚定在靶细胞上的纳米颗粒中。动物实验表明，这种“纳米橡皮擦”技术能显著降低星形胶质细胞和小胶质细胞中的PD-L1表达。

更好的穿梭靶点：

Manifold Bio公司的Kimberly Scearce-Levie博士团队尝试系统筛选和体内测试所有可能作为“穿梭器”的内皮细胞受体。通过特定平台，他们为抗体装备了针对不同受体的结合位点，并分析其摄取和脑内分布情况。在约1000个受试受体中，他们发现了一些对脑内皮细胞特异性较高、且表达水平明显高于TfR1的受体。在一个小鼠模型中，他们测试了一种靶向Aβ的抗体，该抗体与一个名为“Portal X1”（PX1）的新靶点结合。利用PX1，能够快速清除Aβ，且未出现如TfR1介导的转胞吞作用可能引起的网织红细胞耗竭现象。

综上所述，2025年AAIC会议上的这些研究清晰地表明，利用受体介导的转胞吞作用和先进的纳米技术来克服血脑屏障，是推动阿尔茨海默病治疗发展的关键方向。这些策略显著提高了治疗性抗体（如抗Aβ抗体）和神经保护分子（如紫檀芪）在大脑中的有效浓度，从而在动物模型中取得了减少病理蛋白沉积、缓解神经炎症和改善认知功能的明确效果。尤其重要的是，研究不仅验证了已知靶点（如TfR1）的潜力，还通过高通量筛选发现了更具特异性和安全性的新靶点（如PX1），并探索了调节大脑免疫微环境（如靶向PD-L1）的联合治疗策略。这些成果为将临床前发现转化为能够真正惠及患者的阿尔茨海默病新疗法奠定了坚实的基础，展现了脑靶向递送技术在攻克神经退行性疾病领域的广阔前景。相关综述发表于《DNP – Die Neurologie & Psychiatrie》2025年第26卷第5期。