甲状腺全切或补充切除术后持续性甲状旁腺功能减退症预后模型的开发与验证：一项多中心回顾性队列研究

本研究开发并验证了一种临床预测模型，用于精准预测甲状腺全切或补充切除术后持续性甲状旁腺功能减退症（Persistent Hypoparathyroidism）的发生风险。该模型基于366例患者数据，整合术后第一天ΔPTH（甲状旁腺激素变化率）、校正钙水平及术中甲状旁腺识别情况等关键预测因子，展现出优异的区分能力（C-index: 0.88）。该工具有助于早期识别高风险患者，优化个体化出院指导和随访策略，降低低钙血症相关再入院率，具有重要临床转化价值。

背景

甲状腺全切或补充切除术后发生的甲状旁腺功能减退症是一种常见并发症，主要由手术中对甲状旁腺的意外损伤引起，导致低钙血症。虽然医源性甲状旁腺功能减退多为暂时性并在数周内恢复，但部分患者会发展为持续性甲状旁腺功能减退症，其发生率因定义缺乏共识而在5%–15%之间波动。患者不仅生活质量下降，研究还显示其死亡风险增加，且更易因低钙血症反复发作而再次入院。

已知的风险因素包括广泛的手术操作（如双侧中央淋巴结清扫）和术后低甲状旁腺激素（PTH）水平。尽管术后PTH水平在预测持续性甲状旁腺功能减退中起关键作用，但现有研究多报道特定PTH水平的敏感性和特异性，缺乏能够评估个体风险的预后模型。因此，本研究旨在开发并验证一个全面的临床预后模型，以预测甲状腺全切或补充切除术后持续性甲状旁腺功能减退的发生。

方法

研究设计

采用多中心回顾性队列研究设计。

患者与数据收集

研究纳入2010年1月至2021年6月在荷兰12家医院接受甲状腺全切或补充切除术的患者。纳入标准包括：1）接受甲状腺全切或补充切除术；2）术前（最多1年前）或术后第一天测定PTH；3）拥有至少1年的随访数据。排除标准为：1）索引手术后1年内进行中央颈区手术；2）索引手术后1年内接受颈部外照射放疗。

患者分为四个队列：荷兰西南地区9家综合医院（队列1）、同一地区学术医院2016年前患者（队列2）、同一学术医院2017年后患者（队列3）及荷兰其他地区两家医院患者（队列4），以实现时间和地理验证。所有医院均未将预防性钙补充作为标准护理。

收集的基线特征包括年龄、性别、术前诊断、血液值（钙、白蛋白、PTH）、手术程序和随访数据。血液样本于术后第一天（24小时内）采集。根据公式校正钙水平：校正钙（mmol/L）= 测量钙（mmol/L）+ 0.016 × (34 - 白蛋白（g/L）)。计算ΔPTH为（基线PTH - 术后第一天PTH）/ 基线PTH × 100%。计算Δ校正钙为（基线校正钙 - 术后第一天校正钙）/ 基线校正钙 × 100%。遵循TRIPOD指南进行模型开发和报告。

结局指标

主要结局是持续性甲状旁腺功能减退，定义为术后1年仍需活性维生素D补充且无法逐渐减停。次要结局是低钙血症相关再入院，即出院后30天内因低钙血症再次入院。

模型开发的统计分析

基于临床专业知识和文献选择候选预测因子，包括年龄、性别、恶性肿瘤、手术类型、双侧中央淋巴结清扫、术中未识别甲状旁腺、甲状旁腺自体移植、ΔPTH、术后第一天校正钙和Δ校正钙。使用多重插补法（MICE）处理缺失值，插补模型包括候选预测因子、辅助变量和结局变量。

采用多变量逻辑回归分析预测持续性甲状旁腺功能减退的概率，使用后退选择法（p < 0.05）选择变量，并通过1000次重复的bootstrap方法得到均匀收缩因子（0.82）以防止过拟合。最终模型通过网页应用实现可视化预测。此外，将模型扩展预测低钙血症相关再入院风险，通过校准因子（0.81）调整系数。

模型性能通过校准和区分度评估。校准通过校准图检查，区分度通过Harrell's C指数衡量，并使用bootstrap验证校正乐观度。采用留一队列交叉验证评估模型有效性。所有分析使用R软件完成。

结果

最终队列包括366例患者（排除16例因中央颈区手术和1例因放疗）。中位年龄56.0岁，32%为男性。80%患者接受甲状腺全切，20%为补充切除。44例（12.0%）发生持续性甲状旁腺功能减退。PTH测量缺失率低（基线5.2%，术后第一天7.7%）。

后退选择后，ΔPTH（OR 1.10）、术后第一天校正钙（OR 1.54）和术中未识别甲状旁腺（OR 4.38）是显著预测因子。模型区分度优异（乐观校正C指数0.88）。留一队列交叉验证显示整体高C指数和中等校准，但因队列事件率差异（队列119.4%，队列28.2%），校准存在差异。

模型预测低钙血症相关再入院也具高区分度（乐观校正C指数0.85）。校准因子为0.81，校准后模型表现中等。

讨论

本研究开发的预后模型对甲状腺全切或补充切除术后持续性甲状旁腺功能减退具有高预测能力，可通过在线工具便捷使用。相比现有预测工具（依赖术后1月参数），本模型仅需术后1天数据，便于早期个体风险评估，优化出院指导和补充方案，针对性分配随访资源，降低医疗负担。

队列中持续性甲状旁腺功能减退发生率为12%，与全国多中心研究一致。验证了ΔPTH低于70%患者风险极低的发现，但 dichotomous cutoff值假阳性率高（150例中仅28%发病）。本模型提供个性化风险评估，尤其适用于PTH接近阈值的患者。除PTH外，术后钙水平和术中甲状旁腺识别显著增强模型区分度，建议未来大样本研究验证这些变量。

术后早期管理目标是确保患者无症状且安全出院，但不必要的钙补充带来心血管事件和肾结石风险。补充应基于个体风险收益。模型还可预测低钙血症相关再入院，通过校准扩展功能，辅助临床优化术后护理。低风险患者提供症状信息和停药期望即可，高风险患者需早期多学科协作随访。

研究局限性包括因缺失术前PTH数据排除较多患者。尽管术前PTH测量非全球标准，但其通过评估个体PTH下降增强预测能力，建议推广该实践。样本量小且事件数少可能引入选择偏差，模型泛化需谨慎。包含补充切除术患者（通常风险较低）可能影响结果普适性。小样本模型易受偶然发现影响，因此采用均匀收缩和交叉验证确保校准一致性。仍需大规模国际研究更新和外部验证模型。再入院预测未考虑出院补充选择的影响，需进一步更新模型。回顾性设计可能存在信息偏差，如“术中识别甲状旁腺”依赖手术报告准确性。假设实验室测量变异无显著院际差异。

结论

本模型支持甲状腺全切除术后持续性甲状旁腺功能减退的快速个体风险评估，有助于个性化出院指导和补充方案制定。需外部验证以确定其在其他人群中的实用性。