综述：胸腺与重症肌无力研究的新视角：细胞亚群与未来方向

本篇综述系统探讨了胸腺上皮细胞（TEC）亚群多样性及其在重症肌无力（MG）发病机制中的作用。文章整合单细胞与空间转录组学最新进展，揭示了小鼠与人类胸腺中皮质TEC（cTEC）、髓质TEC（mTEC）及其模拟细胞（如神经肌肉mTEC）的功能异质性，特别关注了表达乙酰胆碱受体（AChR）的肌样细胞（TMC）与自身免疫反应的关系。通过对早发型MG（EOMG）、胸腺瘤相关MG（TAMG）和晚发型MG（LOMG）的病理机制分析，提出了胸腺内自身抗体产生的双步骤模型，并展望了胸腺切除术疗效评估及新型生物标志物开发的临床转化前景。

引言

胸腺与重症肌无力（MG）的关联最早可追溯至1939年，一例胸腺囊肿切除术后患者肌无力症状显著改善。随后的研究发现约90%的MG患者存在胸腺异常（如增生或胸腺瘤），胸腺切除术对非胸腺瘤患者的有效率可达43%-50%。尽管胸腺自儿童期开始退化曾被视为冗余器官，但其在T细胞生成中的核心作用于1961年被确认。胸腺功能主要依赖于胸腺上皮细胞（TEC），近二十年来单细胞与空间转录组技术揭示了TEC亚群的惊人多样性，为理解MG胸腺病理机制提供了新视角。

胸腺上皮细胞在小鼠与人类胸腺中的特性

胸腺微环境分为皮质和髓质，分别由皮质TEC（cTEC）和髓质TEC（mTEC）主导。cTEC通过表达IL-7、Dll4等功能分子调控早期T细胞发育，并利用含β5t的胸腺蛋白酶体等酶类生成自身肽抗原以诱导T细胞阳性选择。mTEC则通过分泌CCL21介导胸腺细胞迁入髓质，并依赖转录因子AIRE调控组织特异性抗原表达以介导阴性选择及调节性T细胞（Treg）生成。研究表明，人类与小鼠TEC在分子表达上高度保守，但存在物种差异，如IL-25仅在小鼠mTEC的簇细胞中表达。

胸腺上皮祖细胞在小鼠与人类胸腺中的特征

胚胎胸腺发育中，cTEC与mTEC共同起源于表达Foxn1的双潜能祖细胞。在成年小鼠胸腺中亦存在双潜能祖细胞及mTEC特异性祖细胞（如RANK⁺、Krt19⁺、CCL21⁺ TEC）。人类胸腺中，通过单细胞RNA测序鉴定出多角蛋白（PolyKRT）阳性TEC干细胞群，其具备长期扩增及多向分化潜能，但该细胞群在衰老或疾病中的变化尚不明确。此外，人类胸腺中是否存在类似小鼠的谱系限制性祖细胞仍需进一步探索。

胸腺上皮细胞非祖细胞亚群的多样性

小鼠mTEC可划分为mTEC^low（未成熟或AIRE后阶段）和mTEC^high（含AIRE⁺成熟亚群）。单细胞转录组学进一步揭示了胸腺模拟细胞的多样性，如簇细胞通过表达胆碱乙酰转移酶（ChAT）调控 invariant NKT2细胞，微褶细胞促进胸腺内IgA⁺浆细胞生成。人类胸腺中同样存在mTEC^low/mTEC-I、AIRE⁺ mTEC^high/mTEC-II及模拟TEC等多类亚群，其中未成熟TEC（表达KRT15）定位于被膜下区或皮髓质交界处。值得注意的是，人类胸腺中存在多个肌肉与神经内分泌模拟细胞簇，且部分肌样细胞与表达ChAT的簇细胞形成神经肌肉接头样结构，提示其可能参与AChR自身免疫反应的启动。

重症肌无力与胸腺的关联

MG是由抗神经肌肉接头组分自身抗体引发的自身免疫病，85%患者存在AChR抗体，其余可见抗肌肉特异性激酶（MuSK）或脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体。根据发病年龄与胸腺病理，MG分为早发型（EOMG）、胸腺瘤相关型（TAMG）和晚发型（LOMG）。EOMG患者多伴胸腺滤泡增生（TFH），TAMG与胸腺瘤密切相关，而LOMG胸腺呈年龄相关性萎缩。

EOMG胸腺的病理机制

EOMG胸腺以TFH为特征，表现为血管周间隙（PVS）内异位淋巴滤泡和生发中心（GC）形成。GC驱动B细胞高频突变及高亲和力抗AChR抗体产生。胸腺髓质区聚集AChR反应性T细胞、肌样细胞（TMC）、树突状细胞（DC）与mTEC，其中TMC表达天然AChR但缺乏MHC II类分子，易受补体与自身抗体攻击。mTEC则通过MHC/AChR–肽复合物激活T细胞，并过度表达CXCL13、CCL21等趋化因子招募B细胞与DC。尽管胸腺Treg数量未减少，其功能失调可能参与疾病维持。当前EOMG发病模型认为：自身反应性T细胞被mTEC激活后，驱动B细胞产生低亲和力AChR抗体；这些抗体攻击TMC释放AChR/免疫复合物，经APC交叉呈递后促进GC形成及高亲和力抗体产生。

TAMG的发病机制

TAMG常见于AB、B1-B2型胸腺瘤，瘤内皮质样区域丰富而髓质区萎缩。肿瘤性TEC表达线性AChR/titin肽段，且AIRE⁺ mTEC缺失与Treg生成缺陷共同导致自身反应性T细胞逃逸。单细胞测序发现一类神经肌肉mTEC（nmTEC）亚群，其异常表达神经肌肉分子并通过CXCL12–CXCR4轴与B细胞、T细胞相互作用。然而，nmTEC亦存在于非MG胸腺瘤，提示其并非致病唯一因素。胸腺瘤来源的自身反应性T细胞进入外周后，可能于残余胸腺或淋巴结中激活B细胞产生抗体。

LOMG与其他MG亚型

LOMG胸腺呈萎缩状态，TMC与AIRE⁺细胞随年龄减少，其发病可能与衰老相关的免疫失调及长期累积的自身反应性T细胞有关。MuSK抗体阳性MG以IgG4亚型为主，胸腺病理改变轻微，对胸腺切除术反应不佳。LRP4抗体阳性MG临床表现类似轻型EOMG，而三重血清阴性MG机制尚不明确。

胸腺切除术的疗效与局限

胸腺切除术是AChR抗体阳性MG的标准疗法，可清除胸腺内AChR样蛋白、自身反应性T/B细胞。然而，部分患者因长效浆细胞存活或外周B细胞克隆持续存在而疗效有限。MuSK MG患者胸腺切除术获益不明显，但利妥昔单抗（B细胞清除剂）对其效果显著。

结论与展望

胸腺TEC亚群多样性研究为MG发病机制提供了新见解。未来需明确人类胸腺中肌肉模拟细胞与TMC的关系，开发TEC分选技术以识别MG触发因素。结合单细胞转录组与空间分析，有望建立具胸腺异常的动物模型，并推动用于疗效预测的生物标志物研发，最终实现MG的精准治疗。