血浆动脉粥样硬化指数与中老年新发卒中风险的非线性关联：一项基于CHARLS队列的七年随访研究

本刊推荐：本研究基于中国健康与养老追踪调查（CHARLS）数据，首次揭示血浆动脉粥样硬化指数（AIP）与中老年人群新发卒中风险呈非线性正相关（OR=1.63），发现拐点位于AIP=-0.02处，远低于传统低风险阈值（AIP<0.11）。亚组分析显示该关联在男性及≥60岁人群中尤为显著，为卒中精准防控提供了新的生物标志物阈值和风险分层依据。

引言

卒中已成为全球重大的健康挑战，其发病率高居全球死亡原因第二位和致残原因第三位。根据全球疾病负担（GBD）研究数据，1990年至2019年间，全球卒中患病率上升了85%，卒中相关死亡率增加了43%，卒中导致的伤残调整寿命年（DALYs）增长了32%。随着人口快速增长和老龄化，卒中发病率和相关死亡率持续上升，特别是在70岁及以上人群中。中国拥有世界上最大的老年人口，每年约占全球新发卒中病例的四分之一，承受着最重的卒中负担。

鉴于卒中的严重威胁，早期识别和管理危险因素对于降低卒中风险至关重要。大量研究已证实卒中与动脉粥样硬化之间存在密切联系。传统上，心血管风险和动脉粥样硬化的评估主要集中于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的测量。然而，临床观察发现，达到目标LDL-C水平并不能完全消除心脑血管风险。高甘油三酯血症常与低HDL-C浓度并存，可能加剧残余心血管风险。血浆动脉粥样硬化指数（AIP）通过计算甘油三酯（TG）与HDL-C比值的对数转换而得，精确反映了脂质代谢平衡，与传统血脂参数相比具有显著优势。研究一致表明，AIP升高与心脑血管事件风险增加相关，特别是大动脉粥样硬化性缺血性卒中。然而，既往研究存在局限性，如研究对象局限于特定人群、数据来源受限、以及主要为横断面研究设计，限制了其建立AIP与卒中风险因果关联的能力。目前，探讨AIP与卒中关联的队列研究仍然有限，且这种关系可能的非线性特征和亚组差异尚未得到深入研究。

方法

研究人群

本研究数据来源于中国健康与养老追踪调查（CHARLS），这是一项旨在全面研究中国45岁及以上中老年人健康与老龄化的综合性纵向研究。为获得全国代表性样本，CHARLS采用基于概率与规模成比例的多阶段分层抽样设计，覆盖全国28个省、150个县/区、450个村/城市社区。数据收集涵盖10,257户家庭，共17,708名个体参与者。CHARLS数据库包含人口统计、经济、养老和健康信息，具有较高的信度和效度，能够较好地代表中国中老年人群的生活和医疗状况。本研究分析比较了CHARLS数据库中2011年的基线数据和2018年的随访数据，进行了为期七年的纵向评估。参与者为中国45岁及以上的中老年人。最终分析纳入了6,808名合格受试者。

数据收集与分析

研究收集了多维度数据，包括分类变量如社会人口学特征、生活方式因素和慢性疾病，以及连续变量如实验室检测结果和体重指数（BMI）。社会人口学特征包括年龄、性别（男或女）、婚姻状况（已婚或单身）、居住地（城市或农村）和受教育程度（小学及以下、高中、职业学校及以上）。生活方式因素包括吸烟状况（从不、以前、现在）和饮酒习惯（不饮酒、每月饮酒少于一次、每月饮酒多于一次）。收集的慢性疾病数据包括高血压、糖尿病、心脏病和肝脏疾病。实验室测量包括血糖、肌酐、尿素、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。BMI计算为体重（kg）除以身高平方（m²）。CHARLS数据库在数据收集过程中实施了严格的质量控制措施，确保了数据的准确性和可靠性。

新发卒中的评估与验证

新发卒中的识别依赖于参与者对问卷项“是否曾被医生诊断为卒中（包括脑梗死和脑出血）？”的回答。回答“是”的参与者被归类为卒中患者。排除了在2011年诊断为卒中的个体。纳入了在2011年之后诊断并在2018年随访期间符合新发卒中标准的患者。尽管卒中诊断主要依赖于自我报告的医生诊断，但既往验证研究显示其对初次卒中事件的敏感性为81.3%，与医疗记录具有高度一致性，证实了其在类似大规模调查中的准确性。

定义与计算

高血压的评估基于参与者自我报告的经医生确认的病史、当前抗高血压药物使用或血压测量值。血压测量由经过培训的检查员按照标准化方案连续进行三次，并取平均值进行分析。肝脏疾病和心血管疾病的信息来自参与者报告的经医生诊断的病史或相关药物使用情况。糖尿病的确定依据参与者自我报告的经医生确认的医学诊断、胰岛素或口服降糖药的使用、糖化血红蛋白（HbA1c）值≥6.5%或空腹血糖测量值≥126 mg/dL。采用甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值的对数转换[log(TG/HDL-C)]来计算血浆动脉粥样硬化指数（AIP）。

数据分析

所有统计分析均使用R统计软件（版本4.4.2）进行。分类变量以百分比表示，连续变量以均值±标准差（mean ± SD）表示。建立了多变量调整的二元逻辑回归模型：粗模型未进行调整。模型1调整了人口统计学特征（年龄、性别、居住地、教育程度、婚姻状况）和生活方式因素（吸烟和饮酒习惯），以评估独立于临床因素的关联强度。模型2在模型1的基础上进一步调整了慢性疾病（高血压、心脏病、糖尿病、肝脏疾病），旨在控制既有疾病带来的混杂。模型3除了模型2的变量外，还纳入了实验室指标（血糖、肌酐、尿素、LDL、HDL）和BMI，以评估在控制生理状态后暴露关联的稳健性。这种增量方法依次隔离了多个层面的潜在混杂因素。此外，采用限制性立方样条（RCS）模型分析AIP与卒中发病率之间的剂量反应关系。考虑到年龄、性别和慢性疾病等具有临床意义的变量，随后进行了相关的探索性亚组分析。结果以比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示，统计学显著性定义为p值小于0.05。

结果

参与者的基本信息

研究呈现了6,808名中老年参与者的基线特征。其中，男性3,042名（44.68%），女性3,766名（55.32%）。随访期间，共识别出543例（7.98%）新发卒中，其中男性占46.78%，女性占53.22%。按年龄组进一步分析参与者表明，最大比例年龄组为45-59岁（57.36%），其次是60-69岁（30.10%）和≥70岁（12.54%）。大多数参与者已婚（89.25%），居住在农村地区（65.98%），并具有小学文化程度（69.79%）。卒中发病率与年龄、婚姻状况、吸烟、BMI、血糖、肌酐、HDL水平、高血压、糖尿病、心脏病和肝脏疾病相关（p < 0.05）。按AIP值分层的临床特征显示，与年龄、性别、婚姻状况、教育程度、居住地、吸烟状况、饮酒习惯、BMI、血糖、肌酐、HDL、心脏病、高血压和糖尿病存在统计学显著相关性（p < 0.05）。

AIP与卒中的关联

本研究使用多变量逻辑回归模型评估了AIP（自变量）与卒中发病率（因变量）之间的关系。与处于最低AIP四分位数的参与者相比，处于第二、第三和第四四分位数的参与者卒中风险分别增加了55%（OR = 1.55, 95% CI [1.17, 2.05], p = 0.002）、86%（OR = 1.86, 95% CI [1.42, 2.44], p < 0.0001）和106%（OR = 2.06, 95% CI [1.58, 2.69], p < 0.0001）。

为了控制潜在的混杂因素，采用了逐步调整的方法。在最终模型中，调整了年龄、性别、教育程度、居住地、婚姻状况、吸烟状况、饮酒习惯、高血压、糖尿病、心脏病、肝脏疾病、BMI、血糖、肌酐、尿素、HDL和LDL后，处于第二、第三和第四AIP四分位数的卒中发病率仍然显著升高，分别增加了45%（OR = 1.45, 95% CI [1.06, 1.98], p = 0.02）、57%（OR = 1.57, 95% CI [1.11, 2.22], p = 0.01）和63%（OR = 1.63, 95% CI [1.09, 2.45], p = 0.02）。此外，当作为连续变量分析时，AIP每增加一个四分位距（IQR），卒中风险相应增加27%（OR = 1.27, 95% CI [1.04, 1.54]）。同样，AIP每增加一个标准差（SD），卒中风险增加20%（OR = 1.20, 95% CI [1.03, 1.39]）。

在全面调整混杂因素后，RCS回归进一步阐明了AIP与卒中发病率之间的关系，突出显示了一种非线性正相关（p-非线性 < 0.05）。阈值分析确定了一个拐点，位于AIP水平为-0.02处，显著低于文献中先前定义的传统“低风险”标准（AIP < 0.11）。这一发现表明，即使在传统的AIP“正常范围”内，当AIP从其最低值上升到-0.02时，卒中风险也急剧增加（OR = 8.305, 95% CI [2.546, 27.094]）。超过拐点后，风险增加速率显著减慢（OR = 1.169, 95% CI [0.573, 2.386]）。因此，AIP为-0.02不仅代表一个统计拐点，而且可能是正常参考范围内的一个“高风险正常”状态。在临床上，这个阈值可能意味着即使AIP在常规意义上保持正常，也需要加强监测或早期干预。

亚组分析显示，AIP与卒中的关联存在显著的效应修饰作用。按性别分层后，AIP与卒中的相关性在男性中呈现显著的线性正趋势（p-总体 < 0.05），但在女性中无统计学意义（p-总体 > 0.05）。按年龄分层分析显示，在45-59岁的个体中，AIP与卒中风险无显著关系（p-总体 > 0.05）。然而，在60-69岁和≥70岁的参与者中出现了线性正相关，且相关性强度随年龄增长而增加（p-总体 < 0.05）。这些发现表明AIP对卒中风险的预测能力在男性和≥60岁的个体中增强，支持其作为靶向卒中风险分层的生物标志物的潜力。

分层分析

为了评估所识别的卒中与AIP之间关系的可靠性和一致性，进行了分层亚组分析并在森林图中进行了总结。结果显示，在所有按年龄、性别、婚姻状况、教育程度、居住地、吸烟状况、饮酒习惯、高血压、糖尿病、心脏病和肝脏疾病分层的亚组中，关联保持一致，并且未检测到显著的交互项（交互作用p值 > 0.05），进一步证实了AIP与卒中发生之间关系的稳健性。

讨论

这项大规模研究采用七年纵向队列设计，探讨了AIP与卒中发生风险之间的关联。研究纳入了来自CHARLS数据库的6,808名45岁及以上、基线时无卒中的个体。在全面调整潜在混杂因素后，分析表明AIP水平升高与卒中发病率增加呈显著正相关。值得注意的是，通过RCS分析，本研究首次证明该关联是一种非线性剂量反应关系。此外，AIP在男性和老年人群中表现出更强的预测性能。

研究确定了AIP与卒中风险关系中的一个清晰拐点。这个拐点（-0.02）显著低于传统的“低风险”阈值（AIP < 0.11），表明脂质代谢异常对脑血管的损害可能早在“正常范围”内就已开始。当AIP接近-0.02时，卒中风险显著增加，提示在此期间脂质代谢失调成为主要的危险因素。超过此拐点后卒中风险增加速度的放缓意味着其他致病机制的出现，如炎症反应和氧化应激，从而降低了脂质异常的相对影响。这个拐点可能代表了一个关键的病理生理学转变，挑战了AIP“正常范围”的传统定义，需要重新评估其安全阈值。

值得注意的是，AIP的预测能力表现出显著的亚组异质性。这种相关性在男性中比女性强得多，这可能与性激素的调节作用有关。男性40岁后睾酮水平逐渐下降，可能通过影响脂质代谢和炎症，加剧AIP相关的致病效应。一方面，睾酮在脂质代谢中起关键调节作用，较低的睾酮水平导致TG和LDL-C水平升高，HDL-C降低，进而导致AIP升高。另一方面，睾酮具有抗炎特性，其缺乏可能导致炎症增加、脂质代谢紊乱、氧化型LDL（oxLDL）升高，从而导致AIP水平升高。此外，吸烟和饮酒可能通过扰乱内分泌平衡和增加氧化应激来改变睾酮与AIP的关系。这些因素共同导致男性对AIP升高相关的卒中风险更易感，提示中老年男性AIP升高可能是代谢紊乱的早期指标，值得进行针对性的临床干预。

此外，AIP对卒中的预测价值随年龄增长显著增加。这一发现说明了衰老与脂质代谢在卒中发病机制中的复杂相互作用。从病理生理学角度看，老年人血管功能障碍的加剧显著放大了AIP相关的风险。随着年龄增长，脑血管经历变化，包括动脉弹性降低、血管壁增厚、内皮功能障碍和脑血流自动调节能力减弱。这些因素共同导致血管老化。在此背景下，AIP升高所指示的致动脉粥样硬化脂质谱与年龄相关的慢性炎症相互作用，加速动脉粥样硬化和斑块不稳定性，并降低对缺血损伤的代偿机制。此外，与年龄相关的胰岛素抵抗恶化和肝脏脂质代谢受损增强了AIP作为代谢失衡标志物的敏感性。因此，即使60岁及以上个体的AIP轻微升高，也应被视为高风险状况。

这些发现具有重要的临床和公共卫生意义。首先，确定的拐点（AIP = -0.02）重新定义了基线卒中风险评估。建议将此点作为卒中风险评估的初步预警阈值，特别是对于高危人群，如患有脑小血管病、有卒中家族史或其他血管危险因素者。临床上，对于AIP接近或超过此阈值的患者，即使其在常规低风险范围内，也应加强监测和针对性的生活方式干预。其次，识别出的亚组异质性支持定制化预防策略。临床实践应特别强调对40岁以上男性的AIP评估，将AIP升高（> -0.02）视为卒中风险的关键指标，并可能考虑纳入睾酮评估。此外，建议将AIP纳入60岁及以上个体的标准筛查方案。AIP作为一个敏感的风险放大器；即使轻微升高也需要严格监测和积极的心血管预防。总之，本研究提出了一个适用于临床风险评估的精确生物学阈值（AIP = -0.02），倡导动态、分层和主动的风险管理。该策略可优化资源配置，促进高危人群的早期识别和有效干预，从而提高一级卒中预防的效果。

尽管有这些重要发现，仍需考虑几个局限性。首先，卒中结局部分依赖于自我报告数据。事后验证可能导致错误分类或漏报。其次，尽管调整了许多已确立的危险因素，但由于观察性研究的局限性，无法完全排除残留混杂，特别是来自未测量或未知变量的影响。第三，研究仅纳入中国人群，限制了研究结果对其他种族群体的普适性。第四，参与者仅为中老年人（≥45岁），排除了更年轻的年龄组。因此，向更广泛人群推广需谨慎。未来的研究应采用更精确的结局测量指标、全面的策略来管理混杂变量，并在不同队列中验证结果。此外，需要研究连接AIP与卒中风险的生物学机制。尽管如此，作为首个在中国中老年人群中发现AIP与卒中非线性关联的研究，本研究具有重要的临床价值。其发现为利用AIP进行一级卒中预防和风险管理提供了新的见解。

结论

基于CHARLS数据，这项队列研究首次在中国中老年人群中确定了AIP与卒中风险之间的非线性关联，并揭示了一个明确的拐点-0.02。这种关联在男性和老年个体中表现出更强的预测价值。这些结果支持将AIP整合到高危人群的卒中风险模型中，以便早期识别风险个体并及时实施针对性干预。未来的研究应进一步验证该阈值在不同人群和多中心研究中的临床效用，并探索其潜在的分子机制。这些发现为改进临床卒中风险管理和修订共识指南提供了基础。