二次二尖瓣反流（SMR）是心力衰竭（HF）患者中非常常见的一种心脏疾病，通常与较差的预后相关。尽管SMR的最终表现是二尖瓣功能障碍，但其病因却具有高度异质性，可能包括左心室（LV）重塑或单独的环状扩张，这些变化通常由心房颤动（AF）、心房肌病或左心室舒张功能障碍引发。SMR的治疗通常以优化心力衰竭的指南指导治疗（GDMT）为首要手段，同时结合心脏再同步化治疗（CRT）等其他干预措施。近年来，随着经验的积累和技术的不断改进，经导管二尖瓣修复（M-TEER）在安全性与疗效方面取得了显著提升。两项大型随机对照试验——RESHAPE-HF2和MATTERHORN——为M-TEER在SMR患者中的应用提供了更有力的证据。这些研究可能对SMR的治疗适应症产生重要影响。本文将对SMR的不同亚型进行更新的适应症讨论，回顾当前M-TEER的证据基础，并将其归类到SMR的治疗体系中。
SMR的病理生理机制复杂，主要源于二尖瓣结构正常的情况下，左心室和/或左心房的扩张引起的牵拉力增加，以及左心室收缩力和同步性下降之间的失衡。SMR通常是一种慢性疾病，由左心室或左心房的逐渐重塑引发。相比之下，急性二尖瓣反流（MR）则是由于二尖瓣装置的瞬间破坏，例如心肌梗死后乳头肌断裂，这种情况不属于SMR的范畴。在SMR中，根据Carpentier分类，可以分为两种主要类型：类型I，表现为二尖瓣叶运动正常，主要由于环状扩张引起；类型IIIb，表现为二尖瓣叶运动受限，与全球或区域性左心室和/或左心房重塑有关。某些情况下，如慢性缺血性SMR，纤维化和乳头肌延长可能导致二尖瓣叶脱垂，这种情况下，虽然疾病起源于心室，但其表现可能类似Carpentier类型II。因此，SMR的亚型不仅影响其临床表现，也对治疗策略产生重要影响。
SMR在社区中的患病率较高，约0.6%的成年人受到影响，其中65%为SMR，是MR最常见的病因之一。在这一患者群体中，约58%为由左心室扩张引发的vSMR，而42%为由左心房扩张引发的aSMR。vSMR患者通常比aSMR患者年龄更轻，而aSMR患者中女性比例较高。vSMR常与HFrEF相关，而aSMR则多见于HFpEF或AF患者。在因急性HF住院的患者中，MR的患病率在24%至53%之间，且与较差的预后相关。
总体而言，SMR患者的预后较差，无论其基础心肌疾病如何，SMR都会对患者的生存率和生活质量产生显著影响，这种影响在很大程度上独立于其他变量，如HF的严重程度、肺动脉高压、右心室功能不全和慢性阻塞性肺病等。在长达4.6±3.1年的随访期间，vSMR患者的死亡风险最高，其风险比为3.45（2.98–3.99），而aSMR患者则表现出略好的预后（风险比1.88；1.52–2.25）。此外，HF进展的风险在vSMR中高达83±3%，而在aSMR中为59±4%。这些数据突显了SMR在HF管理中的重要性。
SMR的诊断面临挑战，因为其通常是心室或环状疾病的后果，这些疾病往往在SMR出现之前就已经存在。因此，患者的症状严重程度与SMR的严重程度之间可能存在不一致。为了准确评估SMR的严重程度，影像学检查至关重要。经胸超声心动图（TTE）是主要的评估工具，能够提供有关二尖瓣形态、反流程度、是否适合经导管修复以及伴随的心室和肺循环损伤的信息。然而，TTE在评估SMR的某些关键解剖特征方面存在局限性，如二尖瓣环的扩张程度、乳头肌的长度、反流的射流范围等。因此，经食管超声心动图（TOE）特别是三维TOE，被推荐用于更精确地评估这些特征。三维TOE能够显示二尖瓣的多平面重建，并有助于识别反流射流的精确位置和起源。
SMR的严重程度评估通常采用多参数方法，包括定性、半定量和定量指标。在TTE中，当至少有四个定性和半定量参数一致时，且伴有左心室扩张和功能不全，可以将MR定为“严重”。定量评估包括有效反流口面积（EROA）、反流体积和反流分数。当前指南认为，EROA≥0.4 cm²、反流体积≥60 ml以及反流分数≥50%可定义为严重MR。对于SMR患者，考虑到定量方法的局限性以及SMR的负荷依赖性，EROA≥0.3 cm²和/或反流体积≥45 ml可以定义为严重MR。此外，基于彩色多普勒三维TOE的其他技术也被开发出来，用于在心动周期中量化反流体积，类似于心脏磁共振成像（MRI）的方法。
在某些情况下，患者的症状与静息状态下的SMR严重程度不匹配，此时需要进行运动超声心动图以识别更严重的SMR。研究表明，运动时EROA的增加与较差的预后相关。当TTE评估SMR严重程度不明确时，心脏MRI是更优的选择，因为它可以更精确地量化左心室和左心房的体积以及反流体积和分数。此外，心脏MRI还能提供心肌组织的特征信息，这对预测患者的预后和治疗反应具有重要意义。例如，心肌瘢痕和纤维化与较差的预后及治疗后的功能改善相关。
对于HF合并SMR的患者，需要采取全面的治疗策略。在HFrEF患者中，优化医疗治疗是关键，包括最大程度地使用患者可耐受的药物治疗方案。研究表明，所有四种改善死亡率的药物类别（包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素受体-神经肽酶抑制剂、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）均与SMR的减轻相关。在急性HF和MR中，血管扩张剂作为一线治疗，有助于降低左心室后负荷，提高前向搏出量，从而减少MR。对于存在低血压或低灌注的患者，使用正性肌力药物（如多巴胺）和正性肌力扩血管药物（如米力农）可能是更合适的选择，而血管加压素可能加重MR，应尽可能使用最小剂量。静脉利尿剂的使用应根据患者是否达到充分的脱水状态进行调整。
心脏再同步化治疗（CRT）被推荐用于具有左心室射血分数（LVEF）≤35%、QRS持续时间≥130 ms且存在左束支传导阻滞的患者，即使在优化医疗治疗后仍有症状。CRT不仅有助于改善症状，还能减少HF住院率和死亡率。值得注意的是，在CARE-HF研究中，具有中度至重度MR的患者（定义为MR面积比≥0.218）在CRT治疗后显示出更大的复合终点改善（包括死亡或非计划性HF住院），这进一步证明了SMR的预后重要性。MR的减轻似乎主要由CRT对不协调的即时作用引起，而不是长期左心室重塑的结果。CRT对MR的改善作用已在多个后续研究中得到证实，进一步支持了其在这一患者群体中的重要性。然而，基线中度至重度SMR在CRT后6个月未发生变化的患者，其死亡风险显著增加（风险比1.77；95%置信区间1.41–2.22，p<0.001）。
此外，恢复窦性心律，通过药物治疗、电复律或最终的导管消融，也被证明可以减少SMR，尤其是在aSMR患者中。然而，对于SMR的治疗适应症，仍需谨慎评估，因为某些患者可能不适合接受M-TEER治疗。例如，肺动脉高压和右心室功能不全是重要的预后指标，这些因素可能提示患者对M-TEER的反应不佳。另一方面，根据左心室尺寸对SMR进行分类的“比例性MR”理论，认为严重SMR与左心室尺寸之间的比例关系是预后的重要因素。然而，这一理论仍存在争议，因为在COAPT试验的回顾性分析中，M-TEER的益处并未完全支持这一假设。最近，一种基于人工智能的风险评分系统——EuroSMR风险评分——已被开发用于预测SMR患者的死亡率和治疗效果，该评分系统结合了临床、超声心动图、实验室数据和药物治疗数据。其最重要的预测因子包括N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）、血红蛋白水平、右心房面积、纽约心脏协会（NYHA）分级、肺动脉收缩压和年龄。该评分系统在预测M-TEER后1年死亡率方面优于EuroScore II、MitraScore和COAPT风险评分。
研究表明，接受M-TEER治疗的患者在手术前往往处于亚优的GDMT状态，部分原因在于低血压。然而，约38%的患者在M-TEER后出现血流动力学改善，这使得他们能够开始新的HF药物类别或增加现有药物的剂量，从而降低死亡率和HF住院率。因此，在M-TEER后进一步优化GDMT是必要的，这支持了M-TEER在HFrEF患者中作为优化治疗的潜在催化作用。然而，根据COAPT试验的回顾性分析，M-TEER带来的血流动力学改善似乎并非由左心室逆向重塑介导，这与观察性研究的结果不一致。
当前的2025年欧洲心脏病学会（ESC）指南将M-TEER的推荐级别提升为I类，这一改变主要基于COAPT和RESHAPE-HF2试验的结果。RESHAPE-HF2试验纳入了505例HFrEF患者，其中具有中度至重度SMR（EROA≥0.2 cm²），并将其随机分为接受优化GDMT的对照组和接受M-TEER联合GDMT的试验组。试验的主要终点包括心血管死亡或HF住院、HF住院以及生活质量改善（通过KCCQ评分）。在2年随访中，试验组在心血管死亡或HF住院方面的风险比为0.64（95%置信区间0.48–0.85，p=0.002），在HF住院方面的风险比为0.59（95%置信区间0.42–0.82，p=0.002）。在1年随访中，生活质量评分平均提高了10.9分（95%置信区间6.8–15.0，p<0.001）。这些结果表明，M-TEER在某些患者中可能具有显著的临床益处。然而，需要注意的是，所有原因导致的死亡率在试验组中虽有数值上的下降，但并未达到统计学显著性，这可能与部分患者在前两年内交叉到试验组有关。此外，RESHAPE-HF2试验的患者群体与COAPT和MITRA-FR相比，具有较低的NT-proBNP水平、较高的肾小球滤过率以及更优的GDMT状态，这可能影响M-TEER对死亡率的改善效果。
M-TEER作为一种微创治疗手段，已被广泛应用于高风险手术患者。目前，市场上有两种主要的M-TEER装置：MitraClip（Abbott）和PASCAL（Edwards Lifesciences）。这些装置经过多次迭代，现在提供了多种尺寸，以适应不同患者的解剖结构。M-TEER的适应症标准包括：左心房的有利穿刺、治疗区域无钙化、后二尖瓣叶长度≥10 mm、无穿孔、明显裂隙或已存在的二尖瓣狭窄。然而，对于SMR的治疗，M-TEER仍面临挑战，尤其是在某些特定解剖情况下。例如，某些患者可能因乳头肌长度不足或反流射流范围过广而无法接受M-TEER治疗，从而需要考虑其他干预手段，如经导管二尖瓣置换（TMVR）。
TMVR技术近年来才逐渐发展起来，目前仅有少数几种设备获得CE认证。例如，Tendyne瓣（Abbott Structural Heart）于2020年推出，需要经心尖微创手术并固定乳头肌。另一种TMVR设备——Sapien M3（Edwards Lifesciences）——最近获得了CE认证，成为首个经室间隔植入的TMVR装置。ENCIRCLE试验的数据预计不久将公布，这将进一步丰富TMVR在SMR治疗中的证据。然而，TMVR设备的缺乏部分归因于二尖瓣复杂的解剖结构，需要一种能够在二尖瓣环内固定而不阻塞左心室流出道的瓣膜。目前，M-TEER的安全性和有效性已得到广泛认可，其30天死亡率低于5%。相比之下，经心尖TMVR的30天死亡率高达9%，因此仍主要用于那些手术风险较高或解剖结构不适合M-TEER的患者。
此外，一些TMVR设备正在临床试验中测试，如Medtronic Intrepid瓣，该瓣已被批准用于美国、加拿大和欧盟的临床试验，其设计为29 Fr经室间隔植入设备，初步显示了良好的安全性和有效性。其他经室间隔瓣膜包括CardioValve和AltaValve，后者可能克服左心室流出道阻塞的问题，但依赖于心房固定。Highlife瓣可能在未来获得CE认证，其结合了二尖瓣腱索和瓣叶对接装置，以及经室间隔的类似主动脉瓣的植入装置。然而，大多数TMVR策略仍面临高达50%–80%的筛选失败率，这可能与瓣膜尺寸与环状直径不匹配或左心室流出道阻塞风险有关。因此，未来TMVR的益处，尤其是其可能实现MR的几乎完全缓解，需要与M-TEER的高安全性进行权衡，并需要进一步的随机比较研究来评估两种方法在生活质量、HF住院率和死亡率方面的差异。
目前的指南推荐将M-TEER在某些情况下作为手术的替代方案，特别是在那些具有较高手术风险或解剖结构不适合手术的患者中。然而，对于某些特定的SMR亚型，如aSMR，手术可能仍是更优的选择。因此，对于SMR的治疗策略，需要根据患者的个体情况、解剖特征和治疗反应进行细致的评估。
在临床实践中，SMR的治疗时机和与其他治疗手段的相互作用仍然是重要的研究课题。例如，M-TEER与CRT的联合应用是否能够进一步改善患者的预后，以及AF治疗与M-TEER之间的相互作用如何，都需要进一步探讨。此外，对于急性HF合并MR的患者，尤其是因乳头肌断裂导致的严重急性MR，M-TEER的适用性和最佳时机仍需进一步研究。尽管某些患者在急性期可能不适合立即接受M-TEER，但在某些情况下，M-TEER可能成为一种必要的干预手段。
综上所述，SMR的治疗策略正在不断发展，尤其是在M-TEER和手术治疗之间的选择。尽管M-TEER在某些患者中表现出良好的效果，但其适应症仍需根据患者的临床特征、解剖结构和治疗反应进行个体化评估。未来的研究需要进一步探讨M-TEER在不同阶段和亚型SMR中的作用，以及如何优化其与其他治疗手段的结合，以提高患者的预后和生活质量。同时，对于SMR患者，需要综合考虑其整体状况，包括心功能、血流动力学参数和药物治疗的依从性，以确保治疗的合理性和有效性。
