胆管癌2026：现状、未满足需求与优先方向——国际共识声明解读

本文由欧洲胆管癌研究网络（ENS-CCA）牵头，联合35个国家/地区的147位专家，通过德尔菲问卷调查形成共识，系统梳理了胆管癌（CCA）的流行病学、分子特征、肿瘤微环境、生物标志物及临床管理策略，提出了针对不同亚型的精准诊疗路径和未来研究重点，为改善这一高死亡率肿瘤的防治提供了权威框架。

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，虽传统上被认为是罕见肿瘤，但全球范围内其发病率和死亡率持续上升，已成为继肝细胞癌之后第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤。尤其值得警惕的是，在英格兰等地区，肝内胆管癌（intrahepatic CCA, iCCA）的发病率已与肝细胞癌持平。由于CCA早期症状隐匿，多数患者确诊时已失去手术根治机会，现有全身性治疗方案效果有限，总体5年生存率低于20%，构成了严峻的临床挑战。

更复杂的是，CCA具有高度的异质性。根据世界卫生组织（WHO）最新颁布的《国际疾病分类》第11版（ICD-11），基于解剖起源部位，CCA被划分为肝内CCA（iCCA）、肝门周围CCA（perihilar CCA, pCCA）和远端CCA（distal CCA, dCCA）。不同亚型在病因、分子特征和临床预后上存在显著差异。尽管已知一些风险因素，如原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis, PSC）、肝吸虫感染、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）等，但大多数病例被认为是散发性，无明确诱因。这种异质性和早期诊断的困难，共同导致了CCA预后极差的现状。

为了应对这一挑战，由欧洲胆管癌研究网络（European Network for the Study of Cholangiocarcinoma, ENS-CCA）协调，并作为欧洲COST行动“Euro-Changio-Net”和“Precision-BTC-Network”的一部分，一个国际多学科专家小组（包括医师、临床研究人员、基础与转化科学家以及患者代表）共同制定了这份共识声明。该共识旨在对CCA当前的知识体系进行全面、批判性的评估，并基于德尔菲问卷调研结果，为未来的研究方向和临床实践提供一套明确的建议和优先事项。

本研究的主要方法是通过修改后的德尔菲法达成共识。核心团队设计了一份包含59个问题的问卷，涵盖8个核心领域：流行病学与风险因素、临床表现、遗传学、肿瘤生物学、生物标志物、治疗、支持性护理和未来研究。问卷分发给176位国际专家，最终108位专家参与（参与率61.4%）。专家小组最终由来自全球35个国家/地区的147名专家组成。共识等级根据同意率划分为：一致同意（U; 100%）、A（90-99%）、B（70-89%）、C（50-69%）和D（无共识，<50%）。

主要关键技术方法

本研究为共识性文献，其基础是对已有研究数据的系统梳理和专家意见整合，而非开展新的原始实验。因此，文中未涉及具体的实验操作步骤。共识的达成依赖于对现有文献（通过PubMed系统检索）的批判性评估以及通过德尔菲法收集的国际专家意见。专家组成员涵盖了CCA管理及相关基础、转化和临床研究的各个领域。

流行病学、风险因素与临床管理

流行病学与风险因素：共识指出，CCA的发病率在全球范围内呈上升趋势，约占所有原发性肝脏肿瘤的10-15%和胃肠道癌症的3%。然而，由于数据检索、诊断和编码方面的系统误差，这些数据可能被低估。报告强调应使用ICD-11分类系统以避免将pCCA误编为iCCA或eCCA，并记录了患者是否与已知风险因素相关。除了PSC、肝吸虫等高风险因素外，阿司匹林和他汀类药物的使用可能与CCA风险降低相关，但目前尚不推荐常规用于预防。

临床管理：共识详细阐述了CCA的诊断、分期和治疗策略。

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  诊断与分期：组织学评估是CCA确诊所必需的，病理报告应提供肿瘤特征信息，并确保有足够的肿瘤组织用于指导个性化治疗的分子谱分析。对于可切除的iCCA，推荐使用对比增强肝脏MRI作为主要诊断工具。对于pCCA和dCCA，磁共振胰胆管成像（MRCP）结合增强MRI有助于鉴别良恶性胆管狭窄。循环肿瘤DNA（ctDNA）测序可在组织不可用时考虑用于识别可靶向的分子改变。
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  手术治疗：手术是目前唯一可能根治CCA的手段，但仅适用于20-30%的新诊断患者。对于合并肝硬化的iCCA患者，若为单发肿瘤且直径≤2厘米，或无肝外转移或淋巴结扩散的不可切除pCCA（径向尺寸≤3厘米），肝移植是一种潜在的根治性选择。
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  系统治疗：对于晚期CCA，顺铂联合吉西他滨（CisGem）化疗是传统的一线标准治疗。近年来，在CisGem基础上联合免疫检查点抑制剂（如度伐利尤单抗Durvalumab或帕博利珠单抗Pembrolizumab）已成为新的标准一线方案，可显著改善总生存期。对于无特定靶点突变的患者，二线标准化疗推荐FOLFOX方案。分子检测对于指导靶向治疗至关重要，例如针对FGFR2融合、IDH1突变、BRAF^V600E突变、HER2扩增/过表达以及高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）等的相应靶向药物或免疫治疗。
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  局部治疗：包括热消融、外照射放疗、经动脉治疗（如放射栓塞SIRT、肝动脉灌注化疗HAI）在内的局部治疗手段在不可切除的肝内局限性CCA中具有一定作用，但其疗效尚需更多随机对照试验证实。

遗传学与肿瘤生物学

遗传景观：CCA具有高度的分子异质性。iCCA中常见的可靶向改变包括IDH1/2突变（13-20%）、FGFR2融合/重排（10-15%），而KRAS、TP53突变在eCCA中更常见。这些分子改变定义了不同的分子亚群，具有不同的临床病理特征和预后。转录组学分析可将iCCA分为“炎症型”（免疫热）和“非炎症型”（免疫冷）等亚型，这可能对免疫治疗的反应有预测价值。此外，表观遗传学改变（如DNA甲基化）和非编码RNA（如miRNA）的失调也在胆管癌发生中扮演重要角色。

肿瘤微环境：CCA的肿瘤微环境（TME）以高度纤维化和免疫抑制为特征。癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中的关键细胞组分，它们通过分泌各种细胞因子和生长因子，促进肿瘤进展、免疫逃逸和治疗抵抗。靶向TME（如调节CAFs或TAMs）是潜在的治疗策略。

生物标志物

目前，碳水化合物抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）是临床中主要使用的液体活检生物标志物，但其对早期病变的诊断敏感性和特异性较低。共识强调了开发新型生物标志物的迫切性，包括循环非编码RNA（如miRNA）、ctDNA、细胞外囊泡和代谢组学标志物等，以提高早期诊断、预后预测和治疗反应监测的能力。

未来方向与建议

共识最后提出了一系列未来研究重点，包括：评估阿司匹林/他汀对CCA的预防作用；优化PSC患者的CCA监测策略；研究调节肿瘤免疫微环境的策略；前瞻性验证CCA的分子分型；利用患者来源的3D模型（如类器官）指导个性化治疗；探索靶向脂质代谢等新途径；开展国际多中心临床试验验证新型生物标志物；明确局部疗法在CCA中的作用及其与系统治疗的组合；研究特定基因突变对化疗/免疫治疗疗效的影响；以及探索靶向治疗在一线治疗中的应用等。

研究结论与意义

本国际共识声明全面概述了CCA领域的当前知识和未来方向。它强调了CCA作为一种高度异质性且发病率不断上升的恶性肿瘤所带来的巨大挑战。共识的核心在于推动CCA的精准医疗：通过完善的分子分型指导治疗决策，使患者能够从针对特定驱动基因突变（如FGFR2、IDH1、BRAF、HER2）的靶向治疗和基于免疫分型（如MSI-H/dMMR）的免疫治疗中获益。同时，共识也指出了在流行病学监测、早期诊断、新型生物标志物开发、克服治疗耐药以及理解肿瘤微环境相互作用等方面存在的显著知识缺口。

这份由多学科国际专家团队达成的共识，为全球的临床医生和研究人员提供了CCA管理的权威框架和明确的研究路线图。通过促进国际合作、采用多组学方法、开发更优的临床前模型以及将患者观点纳入研究设计，有望在未来显著改善CCA患者的预后。最终，实现CCA的早诊早治和个性化治疗，需要学术界、产业界、监管机构和患者组织之间的持续紧密合作。

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