金黄色葡萄球菌（S. aureus）是一种革兰氏阳性的人畜共患病原体，可引起多种感染和疾病，包括皮肤感染、肺炎、感染性关节炎、心内膜炎、中毒性休克综合征（TSS）和败血症（Ahmad-Mansour等人，2021年）。S. aureus感染的发病率不断增加，导致出现了极难治疗的耐药菌株（Turner等人，2019年）。巨噬细胞由分化后的单核细胞衍生而来，它们离开血液进入特定组织。这些大型白细胞亚型通过吞噬作用破坏病原微生物，并通过释放趋化因子和细胞因子激活淋巴细胞和其他免疫细胞，在先天性和特异性免疫反应中发挥核心作用（Davies和Taylor，2015年；Pidwill等人，2020年）。
炎症（Jiao和Sun，2019年）、氧化损伤（Van Acker和Coenye，2017年）以及凋亡（Robinson和Aw，2016年）是影响人类和动物细菌性疾病发病机制的关键因素。凋亡是一种程序性细胞死亡形式，通过两种主要信号通路激活（Bertheloot等人，2021年），即外源性（死亡受体通路）和内源性（线粒体介导的凋亡通路）。凋亡涉及多个基因的激活、表达和调节（Sharon等人，2009年）。S. aureus在感染过程中通常会经历凋亡（Zhang等人，2017年）。此外，免疫细胞的凋亡已被证明是S. aureus引起的疾病（如特应性皮炎（AD）和败血症）发病机制的核心（Ayala等人，2007年；Orfali等人，2018年）。因此，阐明S. aureus在巨噬细胞中诱导的凋亡机制对于预防和治疗败血症及其他S. aureus介导的疾病至关重要。
双特异性磷酸酶-1（DUSP1），也称为丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP1），可负调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员（p38、Janus激酶[JNK]和细胞外信号相关激酶[ERK]）的活性（Chen等人，2019年）。例如，DUSP1（Camps等人，2000年）和DUSP4（Balko等人，2013年）会失活所有三种MAPK，而DUSP2会失活p38和ERK（Perander等人，2017年）。此外，DUSP5和DUSP6会选择性失活ERK（Keyse，2008年）。DUSP1在正常细胞和肿瘤细胞的各种生理过程中发挥关键作用，包括细胞增殖、细胞周期停滞和凋亡，通过调节MAPK信号通路（Shen等人，2016年）。先前的研究表明，DUSP1在前列腺癌中高度表达，其表达与前列腺癌细胞的凋亡呈负相关（Magi-Galluzzi等人，1997年）。DUSP1还在Toll样受体（TLR）配体刺激诱导的巨噬细胞的炎症免疫反应中发挥重要的负调节作用（Rodriguez等人，2010年）。然而，DUSP1在S. aureus诱导的人类单核细胞-巨噬细胞内源性凋亡通路中的作用尚未被探索。
因此，本研究旨在探讨DUSP1在S. aureus诱导的巨噬细胞凋亡中的分子机制，并利用S. aureus感染的小鼠模型来阐明凋亡信号通路，以促进开发克服耐药性的替代治疗策略并改善患者预后。
