在癌症治疗领域，铂类药物如顺铂、卡铂和奥沙利铂，广泛用于卵巢癌、结直肠癌等多种癌症的化疗。然而，耐药问题极大地限制了它们的临床应用。癌细胞能通过活跃的抗氧化系统，减少铂类药物诱导产生的活性氧（ROS）带来的致命损伤，其中谷胱甘肽（GSH）作为细胞内最丰富的抗氧化剂，在肿瘤组织中含量增加，与肿瘤对治疗的低敏感性密切相关。此前，通过抑制 GSH 合成来治疗癌症的策略效果不佳，比如使用 L - 丁硫氨酸 - 亚砜亚胺（BSO）抑制 GSH 从头合成，虽在部分小鼠模型中能预防肿瘤发生，但对已形成的肿瘤效果有限，且会对非恶性组织造成不可逆损伤。因此，探寻调节 GSH 代谢的新途径，对克服癌症耐药、提高铂类药物疗效至关重要。
复旦大学附属华山医院的研究人员针对这一问题展开研究，相关成果发表在《Cell Death and Disease》上。研究发现长链非编码 RNA GDIL 在铂耐药的结直肠癌（CRC）和卵巢癌细胞中上调，高表达 GDIL 与 CRC 患者生存率低和化疗敏感性差相关。抑制 GDIL 可恢复耐药细胞对铂类药物的敏感性，在细胞系和患者来源的异种移植模型中延缓耐药。这一发现为克服铂耐药提供了新的潜在靶点和治疗策略，有望改善铂耐药患者的预后。
研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，培养多种细胞系，包括人胚肾 293T 细胞、卵巢癌细胞系和结直肠癌细胞系等，用于后续实验。通过转录组分析筛选差异表达基因；运用 RNAscope 检测 GDIL 表达；进行非靶向和靶向代谢组学分析以及同位素示踪分析，探究 GSH 代谢变化。在动物实验方面，构建结直肠癌和卵巢癌的细胞系来源异种移植（CDX）模型以及患者来源异种移植（PDX）模型，评估药物疗效。
下面来看具体的研究结果：
- GDIL 在奥沙利铂耐药的 CRC 细胞中上调：对奥沙利铂耐药的 CRC 细胞系进行转录组分析，发现多个 mRNA 和 lncRNA 表达上调。在候选基因中，敲低 GDIL 对耐药细胞活力影响最大，且沉默 GDIL 可使耐药细胞对奥沙利铂重新敏感。
- GDIL 诱导对多代铂的耐药：过表达 GDIL 使细胞对奥沙利铂、顺铂和卡铂耐药，体内模型也证实了这一点。临床样本分析显示，GDIL 水平与 CRC 患者死亡风险和无病生存期（DFS）相关，化疗后复发患者的 GDIL 表达升高。
- GDIL 抑制细胞内 GSH 降解：通过 RNA 测序和代谢组学分析发现，GDIL 敲低影响的基因富集在铂耐药和 GSH 代谢途径。靶向代谢组学和同位素示踪分析表明，GDIL 通过抑制 GSH 降解促进其积累，体内模型也验证了该结果。
- GSH 积累是 GDIL 诱导铂耐药所必需的：沉默 GDIL 增加了 ROS 水平，用 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）中和 ROS 可挽救细胞活力。体内实验也表明，GDIL 通过维持高水平 GSH，以 ROS 依赖的方式诱导铂耐药。
- GDIL 下调 CHAC1 以抑制 GSH 降解：分析 RNA 测序数据发现，CHAC1 是 GDIL 的关键下游靶点且受其负调控。敲低或过表达 CHAC1 影响 GSH 水平、ROS 和细胞凋亡，体内实验也证实了 CHAC1 在 GDIL 介导的铂耐药中的作用。
- GDIL 与 CHAC1 转录本结合并介导其降解：GDIL 与 CHAC1 mRNA 存在互补区域，二者可发生物理相互作用。沉默或过表达 GDIL 分别延迟或加速 CHAC1 mRNA 降解。
- GDIL 通过 XRN2 促进 CHAC1 mRNA 降解：RNA 下拉和质谱分析发现 XRN2 与 GDIL 和 CHAC1 mRNA 结合。GDIL 招募 XRN2 形成三元复合物，促进 CHAC1 mRNA 降解。GDIL 还能诱导 XRN2 从细胞核转位到细胞质，结合并降解 CHAC1 mRNA。
- 治疗性靶向 GDIL 可延缓铂耐药：使用特异性锁定核酸（LNA）修饰的反义寡核苷酸（ASO）靶向 GDIL，在 CDX 和 PDX 模型中，联合铂类药物治疗可延缓耐药，且不影响小鼠体重，免疫组化染色也证实了其疗效。
研究结论表明，lncRNA GDIL 是铂耐药的重要调节因子，通过抑制 GSH 降解促进铂耐药。靶向 GDIL 可恢复耐药细胞对铂类药物的敏感性，为铂耐药癌症的治疗提供了新的潜在靶点和策略。在讨论部分，研究人员指出目前针对 GSH 降解途径的治疗策略尚未开发，而 GDIL 作为 GSH 降解的关键抑制剂和铂耐药的诱导剂，是逆转癌症复发的理想靶点。该研究成果为后续临床试验提供了理论依据，有望改善铂耐药患者的预后，在癌症治疗领域具有重要的意义。
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