BTK 抑制剂联合维奈克拉：攻克 BCL10 突变驱动的弥漫大 B 细胞淋巴瘤耐药难题

时间：2025年2月4日

来源：Blood Cancer Journal

编辑推荐：

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗面临困境，精准医疗难以实施。研究人员针对 BCL10 突变驱动的耐药问题，开展相关研究。结果发现 BTK 抑制剂与维奈克拉联合可克服耐药，为 DLBCL 治疗提供新策略。

在血液肿瘤的治疗领域，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma，DLBCL）是一种常见且棘手的疾病。作为最常见的淋巴瘤类型，DLBCL 在治疗上存在诸多挑战。尽管一线联合化疗免疫疗法对部分患者有效，但对于复发或难治（rel/ref）的患者而言，预后依旧很差。而且，由于 DLBCL 的致病机制复杂多样，不同患者的突变和信号通路存在差异，使得精准医疗难以在该疾病的治疗中有效实施。例如，一些针对特定信号通路的靶向抑制剂，在临床试验中未能取得理想效果，无法成为标准治疗方案。因此，探寻新的治疗策略，攻克 DLBCL 的耐药难题，成为了医学研究的重要课题。

为了解决这些问题，来自美国迈阿密大学米勒医学院（University of Miami Miller School of Medicine）等机构的研究人员开展了深入研究。他们聚焦于 BCL10 突变在 DLBCL 耐药中的作用，致力于寻找克服耐药的新方法。研究结果表明，BTK（Bruton’s tyrosine kinase）抑制剂与维奈克拉（venetoclax）联合使用，能够有效克服由 BCL10 功能获得性突变驱动的 DLBCL 肿瘤的耐药性，在体外和体内实验中均展现出强大的抗肿瘤效果。这一发现为 DLBCL 的治疗提供了新的方向和希望，相关研究成果发表在《Blood Cancer Journal》上。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：

细胞实验：使用多种细胞系，包括 ATCC 来源及合作获得的细胞系，进行药物处理和各种指标检测，如细胞活力检测，以评估药物对细胞的影响。
基因编辑技术：利用 QuikChange II XL 定点突变试剂盒构建 BCL10 突变体，并通过病毒转染技术将其导入细胞，用于研究突变体的功能。
测序技术：对细胞进行 RNA 测序，分析基因表达变化，探究 BCL10 突变对基因表达的影响，挖掘潜在的分子机制。
体内实验：将细胞系接种到小鼠体内建立异种移植模型，评估药物在体内的疗效，观察肿瘤生长情况。

下面具体介绍研究结果：

BCL10 突变对基因表达的影响：研究人员构建了 BCL10 功能获得性突变的 ABC-DLBCL 细胞系，通过 RNA 测序发现，BCL10 突变可导致基因表达的广泛重编程。突变细胞与对照组相比，有大量基因差异表达，其中 NF-κB 通路相关基因显著上调，同时发现突变细胞中 TNFα 等细胞因子的产生明显增加。
BCL10 突变促进致癌细胞因子的产生：进一步研究发现，BCL10 突变可促进多种致癌细胞因子的产生。基因本体（GO）分析显示，细胞因子介导的信号通路在突变细胞中显著上调。通过细胞因子阵列和 ELISA 实验验证，发现 CCL22、IL7 等细胞因子在突变细胞中表达增加，这些细胞因子可能通过自分泌和旁分泌作用促进淋巴瘤的发生发展。
BCL10 突变失调多种转录因子：BCL10 突变可导致多种转录因子的失调。研究人员对突变细胞中上调的基因进行分析，发现包括 NF-κB（RELA 和 IRF4）、AP-1（JUN 和 JUND）等在内的 16 种转录因子显著富集。通过患者数据和 Western blot 实验进一步证实，这些转录因子的上调与 BCL10 突变密切相关，它们可能共同参与调控肿瘤细胞的增殖、存活和耐药。
BCL10 突变阻碍多种药物的疗效：BCL10 突变会使肿瘤细胞对多种药物产生耐药性。研究人员通过药物筛选实验发现，携带 BCL10 突变的细胞对 PI3K/AKT 抑制剂、BCL2 抑制剂维奈克拉等多种药物不敏感，这与临床中 DLBCL 患者对这些药物治疗反应不佳的现象一致，表明 BCL10 突变在临床耐药中起重要作用。
BTK 抑制使 BCL10 突变肿瘤对维奈克拉敏感：尽管 BCL10 突变会导致对 BTK 抑制剂耐药，但研究发现抑制 BTK 可使肿瘤细胞对维奈克拉重新敏感。在体外和体内实验中，维奈克拉与 BTK 抑制剂联合使用，能够协同杀死 BCL10 突变的淋巴瘤细胞，显著抑制肿瘤生长，且该联合治疗方案的毒性较低。
维奈克拉耐药关键因素对 BTK 的依赖：BCL10 突变会导致 BCL2 家族成员如 BCL2_L1、BCL2A₁和 BCL2 的表达增加，从而使肿瘤细胞对维奈克拉产生耐药性。然而，BTK 抑制剂能够降低这些耐药相关蛋白的表达，使肿瘤细胞对维奈克拉的敏感性恢复，表明这些耐药因素的维持依赖于 BTK。
BCL10 突变肿瘤中多条下游通路对 BTK 的依赖：研究发现，BCL10 突变肿瘤中多条下游通路，如 IL6-JAK-STAT3、PI3K/AKT 和 MAPK 等，均对 BTK 存在依赖。抑制 BTK 可降低 IL6 的表达和分泌，抑制 STAT3 的激活，同时降低 AKT 和 ERK1/2 的磷酸化水平，从而增强肿瘤细胞对维奈克拉的敏感性。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 BCL10 突变驱动 DLBCL 耐药的分子机制，发现了 BTK 在维持肿瘤细胞存活和耐药中的关键作用，以及 BTK 抑制剂与维奈克拉联合治疗的潜在价值。尽管目前的研究存在一定局限性，如未充分研究对淋巴瘤微环境的影响，但该研究为 DLBCL 的精准治疗提供了新的理论依据和治疗策略。未来，需要进一步开展临床研究，评估 BTK 抑制剂与维奈克拉联合治疗方案在 DLBCL 患者中的疗效和安全性，同时探索其与免疫疗法等其他治疗手段联合应用的可能性，为改善 DLBCL 患者的预后带来新的希望。