在生命科学和健康医学领域，理解人类群体之间的遗传差异就像解开一把神秘的钥匙，它对于避免在基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）中出现混淆因素至关重要，同时也有助于提升多基因评分（Polygenic Score，PGS）的可转移性。然而，目前的研究面临着诸多挑战。一方面，虽然 GWAS 已经发现了许多影响人类复杂性状的遗传因素，但遗传分层仍是一个主要的混杂因素，它会使效应大小的估计产生偏差，干扰对性状进化的研究以及不同人群之间的比较。另一方面，PGS 在不同血统人群中的准确性下降，这部分是由于遗传漂变导致一些因果变异具有群体特异性，以及群体特异性的连锁不平衡（Linkage Disequilibrium，LD）模式影响了标记准确性。此外，基因 - 环境和基因 - 基因相互作用是否会导致因果变异在不同群体中对性状的影响大小不同，这一点也尚不明确。
为了解开这些谜团，来自英国多所高校（包括牛津大学、伦敦大学学院、布里斯托大学等）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Genetics》上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，开发了一种统计流程，能够将基因组的精细尺度祖先分解为 127 个区域，以此来推断个体的祖先成分（Ancestry Components，ACs）。其次，创建了 ANCHOR 统计推断方法，利用混合血统个体来估计跨群体因果效应大小的相似性。在研究过程中，他们使用了 UK Biobank（UKB）的大量数据，其中包含了丰富的个体基因型和表型信息。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 精确推断个体祖先的统计流程：研究人员开发的方法可将基因组精细尺度祖先分解为 127 个区域，其中包括英国和爱尔兰的 23 个区域。通过对 487,409 名 UKB 参与者的分析发现，该方法能够准确捕捉地理和种族信息。例如，对于出生在英国或爱尔兰且自我报告为白人英国和 / 或爱尔兰（WBI）种族的参与者，其平均祖先成分为英国 - 爱尔兰（BI）占 94.9% ；而对于自我报告为 “其他白人背景” 的参与者，BI 比例降至 25.5% 。
- 英国精细尺度的人群结构：研究发现英国不同地区人群的祖先成分存在明显差异。如英国出生的个体中，41.5% 的人有超过 50% 的祖先来自单一地区，且该地区与他们的出生地匹配的概率为 59.2% 。同时，非英国血统在地理上也有不同分布，如利物浦、伯明翰、曼彻斯特和伦敦等地有较高的爱尔兰血统（>10%）。
- ACs 有助于 GWAS 分层分析地理相关性状：在 GWAS 中，与常用的主成分分析（Principal Components Analysis，PCA）相比，使用 127 个 ACs 能够更好地校正群体分层，减少假阳性结果。例如，在对 “出生地” 这一性状的研究中，基于 PC 的校正或 BOLT - LMM 分析产生了许多明显的独立信号和大量的全基因组膨胀（LDSC 截距为 1.6608），而基于 AC 的校正将关联信号从 470 个减少到 7 个。
- 不同血统间因果效应相似：研究人员通过创建 PGS 并在不同血统的独立样本中进行测试，发现基于 AC 校正的 PGS 在不同群体中的表现存在差异。进一步使用 ANCHOR 分析表明，对于 53 个 UKB 定量表型，欧洲血统片段在非洲血统个体中保留了与欧洲血统个体相似的预测能力，平均估计的真实效应大小相关性 ρ = 0.98 ± 0.07，接近 1。这意味着在这些性状中，基因 - 环境和基因 - 基因相互作用可能不是导致跨血统 PGS 可转移性差的主要原因。
研究结论和讨论部分指出，本研究引入的新方法在理解人类祖先及其与 GWAS 和 PGS 预测的联系方面具有重要意义。分解 UKB 个体的祖先为 ACs，能够改善混杂校正，减少假阳性和假阴性结果。ANCHOR 方法的应用表明，至少在英国人群中，不同血统个体间的许多定量表型的因果效应大小非常相似，这为 PGS 在不同人群中的应用提供了乐观的前景。然而，研究也存在一定的局限性，如当前的 ACs 在某种程度上特定于英国，且即使是最好的 ACs 也可能无法完全校正微妙的群体分层。未来，随着 GWAS 样本量的增加以及研究范围的扩大，ANCHOR 等方法有望在更多人群和性状研究中发挥重要作用，进一步揭示遗传效应在不同群体中的差异和共性，为精准医学和人类遗传学研究提供更坚实的基础。
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