Duchenne 型肌营养不良症（DMD）脑部共病研究新进展：从机制到治疗新希望

时间：2025年2月6日

来源：Nature Communications

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为解决 Duchenne 型肌营养不良症（DMD）患者脑部共病的诊断和治疗难题，研究人员开展了关于 DMD 脑部相关共病的研究。结果发现不同肌营养不良蛋白（dystrophin）亚型在脑部功能中起关键作用，基因治疗可改善小鼠神经行为。这为 DMD 脑部共病治疗带来新希望。

Duchenne 型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种常见的儿童肌肉疾病，由 DMD 基因突变导致肌肉中肌营养不良蛋白（dystrophin）产生异常。这不仅会引发肌肉问题，还常伴有脑部相关共病，如智力障碍（约 22% 的患者）、自闭症（约 6%）和注意力缺陷障碍（约 18%）等。这些共病给患者和家庭带来了沉重负担，然而目前针对这些脑部共病的诊断和治疗手段十分有限，亟待改善。
在这样的背景下，来自法国巴黎 - 萨克雷大学（Université Paris - Saclay）、日本国立精神神经医疗研究中心（National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry，NCNP）等多个研究机构的研究人员开展了关于 DMD 脑部相关共病的研究。他们深入探究了 DMD 基因产生的不同肌营养不良蛋白亚型在脑部的作用、相关基因型与表型的关联，以及基因治疗对改善脑部共病的潜力。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为理解和治疗 DMD 患者的脑部共病提供了重要依据。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是通过对不同 DMD 小鼠模型进行行为学测试，观察其在认知、情感、运动等方面的表现差异；二是利用基因编辑技术构建特定基因缺失或突变的小鼠模型，研究不同肌营养不良蛋白亚型缺失对小鼠的影响；三是借助大脑成像技术，如磁共振成像（MRI），分析 DMD 患者和小鼠模型的大脑结构和功能变化。
研究结果如下：

DMD 基因位点、脑部 DMD 亚型及其表达模式：DMD 基因位于 Xp21.1 - p21.2，是人类基因组中最大的基因，包含 79 个外显子和 7 个内部启动子，可产生多种不同大小的蛋白产物。不同亚型在不同组织和大脑区域有特异性表达，且其表达在发育过程中会发生变化。例如，Dp427_m主要在肌肉表达，Dp427_c主要存在于前脑和小脑神经元；Dp140 和 Dp71/Dp40 在海马体和杏仁核等脑区表达较高。
不同亚型在脑部的作用：Dp427 亚型与中枢 γ - 氨基丁酸 A 型（GABA_A）受体的定位和功能有关，其缺乏会破坏 GABA 能抑制性突触后电流，影响大脑多个区域的功能，进而导致异常的恐惧、焦虑行为以及记忆巩固问题。Dp140 在神经发育早期起作用，其缺失与异常社交行为和谷氨酸能传递减少有关。Dp71 在星形胶质细胞功能中至关重要。
DMD 患者基因突变影响不同亚型的基因型 / 表型相关性：研究发现，DMD 患者脑部共病的发生与基因突变位点及对不同脑部肌营养不良蛋白亚型表达的影响有关。在早期发育方面，DMD 儿童一些需要更多皮质参与的发育里程碑会延迟，且与中枢神经系统中受影响的亚型数量及认知功能相关。运动功能上，缺乏 Dp140 和 Dp71 的儿童运动功能峰值成就更低。在智力、认知和学术能力方面，DMD 患者平均全量表智商比正常均值低约 1 个标准差，且存在多种认知功能障碍和学习困难。此外，DMD 患者神经精神共病的患病率显著高于普通人群，不同共病与不同亚型的关联存在差异。同时，大脑成像显示 DMD 儿童大脑结构和功能存在异常，且与基因型相关。女性 DMD 携带者也可能存在一定程度的认知功能问题。
DMD 小鼠模型的深度表型分析：多种 DMD 小鼠模型为研究提供了重要工具。不同模型因缺失不同的肌营养不良蛋白亚型而表现出不同的行为特征。例如，mdx 小鼠（缺乏 Dp427）在学习任务和记忆方面存在缺陷，且应激反应增强；mdx52 小鼠（缺乏 Dp427 和 Dp140）表现出更严重的焦虑、恐惧学习和记忆受损，以及类似自闭症的行为。
恢复脑部 dystrophin 产生的基因治疗：在小鼠模型中，基于 RNA 疗法（如反义寡核苷酸诱导外显子跳跃）或腺相关病毒基因疗法的研究取得了一定进展。这些治疗可部分恢复脑部 dystrophin 的表达，改善小鼠的神经行为，如减少焦虑、改善恐惧记忆和社交行为等。
研究结论表明，不同肌营养不良蛋白亚型在调节 GABA 能和谷氨酸能突触传递、离子通道活性以及维持神经平衡方面起着明确作用。对不同营养不良模型的深入表型分析，有助于剖析单个肌营养不良蛋白亚型对疾病离散神经行为方面的贡献。基因治疗为改善至少部分共病提供了明确证据，这表明由 dystrophin 缺乏引起的脑部表型并非完全源于发育，为未来针对脑部的治疗方法发展带来了希望。不过，目前仍面临诸多挑战，如将小鼠模型数据转化到人类的过程存在差距，基因治疗在大动物模型中的给药方式、疗效和生物分布等问题仍需进一步研究。同时，当前的精神药物治疗应更系统地应用，以满足患者未被满足的需求。此外，对 DMD 与其他疾病之间联系的研究，可能会进一步揭示特定神经传递通路在这些共病中的作用，为后续研究和治疗提供新的方向。