反复损伤通过激活人脑组织模型中的单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）诱导阿尔茨海默病相关表型，为揭示疾病机制带来新曙光

时间：2025年2月10日

来源：Science Signaling

编辑推荐：

为探究创伤性脑损伤与阿尔茨海默病（AD）的关联，研究人员开展在含或不含潜伏 HSV-1 感染的人脑海绵体模型中施加可控打击的研究。结果发现反复损伤会激活 HSV-1，引发 AD 相关病理变化。该研究为理解 AD 发病机制提供新视角。

单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）感染在人群中很常见，这种感染往往伴随终身，大多时候处于潜伏状态，还会周期性地重新激活。感染 HSV-1，以及反复性的头部受伤，比如脑震荡，都可能是部分人患上神经退行性疾病和痴呆症的风险因素。凯恩斯等人发现，在模拟脑震荡的三维人脑海绵体模型实验中，潜伏的 HSV-1 会因为反复的机械性损伤而重新激活。这一机制会促使 β 淀粉样蛋白聚集，引发与神经退行性疾病相关的其他病理特征，且这些变化与炎症细胞因子白细胞介素 - 1β（IL-1β）密切相关。研究结果直接揭示了两种风险因素之间的联系，这种联系或许在痴呆相关疾病的发展过程中发挥着作用。在载脂蛋白 E4（APOE⁴）基因携带者的大脑中感染 HSV-1，会增加他们患阿尔茨海默病（AD）的风险。此前研究发现，在 APOE⁴杂合型人脑海绵体的三维体外模型里，潜伏的 HSV-1 会因为接触其他病原体引发的神经炎症而重新激活。鉴于创伤性脑损伤同样会导致神经炎症，研究人员推测脑损伤或许也能让潜伏的 HSV-1 重新激活。在本次研究中，研究人员对含或不含潜伏 HSV-1 感染的人脑海绵体模型进行一次或多次可控击打实验，观察相关变化。结果显示，在多次温和的可控击打后，潜伏感染的组织出现了 HSV-1 重新激活的情况；同时，β 淀粉样蛋白和磷酸化 tau 蛋白（会促使突触功能障碍和神经退行性变）开始产生并积累；此外，胶质细胞增生也被激活，这一现象与具有破坏性的神经炎症有关。这些变化与阿尔茨海默病（AD）、痴呆症以及慢性创伤性脑病（CTE）都存在关联，并且随着击打次数增加而愈发明显，但在模拟感染的组织中却未出现这些情况。在潜伏感染的单层细胞培养物划伤实验中，阻断细胞因子白细胞介素 - 1β（IL-1β）后，淀粉样蛋白的产生和胶质细胞增生现象都被抑制。由此可见，反复的机械性脑损伤，比如头部遭受直接撞击或者头部剧烈震动，可能会激活大脑中的 HSV-1，这在部分人身上或许会推动阿尔茨海默病（AD）及相关疾病的发展。