上海交通大学医学院附属上海精神卫生中心（Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine）的研究人员 Sai Shi、Yiwen Sun 等人在《Journal of Neuroinflammation》期刊上发表了题为 “The interaction between central and peripheral immune systems in methamphetamine use disorder: current status and future directions” 的论文。该论文聚焦于甲基苯丙胺使用障碍（methamphetamine use disorder，MUD）中中枢和外周免疫系统的相互作用，对于深入理解 MUD 的发病机制、开发新的诊断方法和治疗策略具有重要意义，为精神医学和神经免疫学领域的研究开辟了新的方向。
研究背景
MUD 是一个严重的公共健康问题，它以强迫性觅药行为和显著的神经毒性为特征，给个人和社会都带来了沉重的负担。一直以来，人们常常把 MUD 看作是一种局限于中枢神经系统的疾病，但越来越多的证据表明，免疫系统在 MUD 的发生和发展过程中起着关键作用。长期使用甲基苯丙胺（METH）会引发全身炎症，炎症因子水平升高，这种炎症反应可能和病理性的觅药动机以及物质使用障碍（substance use disorder，SUD）的进展相关。尽管如此，目前对于外周和中枢免疫系统在 MUD 中各自的贡献以及它们之间的相互作用，人们的了解还十分有限。此前的研究多集中在中枢神经系统或外周免疫系统单独的作用上，对于两者之间复杂的交互机制缺乏深入探索，这就为进一步理解 MUD 的发病机制和制定有效的干预措施带来了阻碍。因此，开展这项研究，探究 MUD 中中枢和外周免疫系统的相互作用，显得尤为迫切。
研究方法
本研究主要采用了文献综述的方法，广泛收集和综合了大量与 MUD、中枢免疫系统、外周免疫系统相关的临床和基础研究文献。通过对这些文献的系统梳理和分析，深入探讨了 MUD 状态下中枢和外周免疫系统的变化、两者之间的相互作用机制，以及目前研究中存在的问题和未来的研究方向。研究人员从细胞和分子水平、器官水平以及整体系统水平等多个层面，对相关研究进行整合，全面呈现了当前该领域的研究现状。
研究结果
中枢免疫系统在 MUD 中的作用
小胶质细胞（Microglia） ：小胶质细胞作为中枢神经系统（central nervous system，CNS）的主要免疫细胞，在 MUD 中扮演着复杂的角色。急性 METH 暴露会使小胶质细胞通过 TLR4/MD - 2 信号通路被激活，从稳态转变为激活状态，形态发生改变并增殖，同时分泌促炎细胞因子（如 IL - 1β、TNF - α 等）和抗炎细胞因子（如 IL - 10） 。在大鼠急性 METH 复吸模型中，前额叶皮层和海马中抗炎细胞因子 IL - 10 的表达增加。而长期使用 METH 会导致小胶质细胞持续激活，通过 cAMP/PKA/CREB 信号通路使大脑奖赏系统（如伏隔核、腹侧被盖区）中的促炎因子（如 IL - 6 和 TNF - α）水平升高，维持神经炎症状态。此外，小胶质细胞还会释放活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），这些物质具有细胞毒性，会损害少突胶质细胞和神经元，诱导氧化应激、线粒体功能障碍，最终导致神经元凋亡，影响药物觅求行为。在伏隔核中使用 PLX5622 抑制激活的小胶质细胞，能够减轻这些行为 。但高剂量的 METH 暴露会导致小胶质细胞死亡，体内（海马）和体外研究表明，诱导自噬或给予外源性 TNF - α 或 IL - 6 可以减轻小胶质细胞凋亡，这说明存在一种内在的负反馈机制调节小胶质细胞的活性。另外，血管相关的小胶质细胞原本可以通过表达紧密连接蛋白 Claudin - 5 和与内皮细胞建立物理接触来维持血脑屏障（blood - brain barrier，BBB）的完整性，但长期 METH 暴露后，它们会吞噬星形胶质细胞的终足，导致血管损伤和 BBB 功能受损。星形胶质细胞（Astrocyte） ：星形胶质细胞是 CNS 中数量丰富的胶质细胞，在维持 BBB、调节神经递质水平和支持神经元功能方面发挥着重要作用。METH 暴露会诱导星形胶质细胞发生反应性增生，使其增殖和肥大，并释放多种细胞因子和趋化因子，如 MAPK5、GPR65 和 CXCL5 等，这些物质会加剧炎症环境，增加 BBB 的通透性，使外周免疫细胞和炎症分子更容易进入 CNS。同时，METH 还会导致星形胶质细胞中谷氨酸转运体的调节异常，使细胞外谷氨酸水平升高，引发兴奋性毒性，导致神经元损伤和死亡。而且，METH 刺激星形胶质细胞激活并过度释放谷氨酸，会通过 IL10 - Cdc42 信号通路激活小胶质细胞，这表明星形胶质细胞和小胶质细胞之间存在相互作用。研究还发现，METH 诱导的胶质细胞区域特异性激活与行为敏化现象有关，即重复接触相同剂量的药物会使行为反应增强，但目前对 METH 对星形胶质细胞影响的研究大多基于体外实验，缺乏体内记录，限制了对其动态变化的全面理解。少突胶质细胞（Oligodendrocyte） ：少突胶质细胞负责合成和维持包裹轴突的髓鞘，保证动作电位的快速跳跃传导，同时还分泌多种神经营养因子。体外研究表明，METH 对少突胶质细胞具有浓度和时间依赖性的细胞毒性作用，它可以通过上调促凋亡蛋白（如 Bax 和 DP5）或促进 α - 突触核蛋白在慢性 METH 小鼠模型胼胝体中的积累，诱导少突胶质细胞凋亡，导致髓鞘结构损伤、髓鞘相关蛋白减少，损害其神经保护功能。不过，目前针对 METH 暴露下少突胶质细胞的研究相对较少，未来需要利用多组学（基因组学、转录组学、蛋白质组学）和人工智能等先进技术进一步深入探究。 外周免疫系统在 MUD 中的作用
外周免疫器官损伤 ：METH 对脾脏、肝脏、肠道和淋巴结等外周免疫器官有显著影响。在脾脏方面，急性 METH 暴露会使外周血中促炎因子（IL - 1β、IL - 6）和抗炎因子（IL - 10）水平升高，长期使用则会导致脾肿大、脾过滤能力受损、T 细胞和脾细胞凋亡增加、IL - 2 产生减少，同时促炎细胞因子（如 IFN - γ、TNF - α、IL - 6 和 IL - 12）水平升高，抗炎细胞因子（如 IL - 10）水平降低，加剧炎症反应，破坏免疫平衡。肝脏在解毒和调节免疫反应中至关重要，急性或大剂量 METH 暴露会导致肝脏脂肪变性、肝索变性和坏死，损害其解毒和免疫调节功能，通过 TLR4/MyD88/Traf6 和 PI3K/AKT 途径引发炎症和细胞凋亡，影响 Kupffer 细胞和其他免疫细胞的功能。METH 还会改变肝脏中胆汁酸的代谢，影响淋巴细胞功能、Kupffer 细胞吞噬作用、干扰素反应和自然杀伤细胞活性 。在胃肠道系统，METH 使用后去甲肾上腺素快速和持续释放，引起动脉血管收缩，导致急性肠道缺血，还会改变肠道微生物群，破坏肠道内环境稳态，引发 TLR4 相关的结肠炎症，减少微生物衍生的短链脂肪酸（short - chain fatty acids，SCFAs） 。此外，长期使用 METH 还与淋巴结肿大有关，会改变淋巴结的细胞组成，损害免疫反应，增加感染的易感性。细胞和分子机制 ：METH 暴露会显著改变巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）、T 细胞、B 细胞和 NK 细胞等关键免疫细胞的组成和功能。以 T 细胞为例，METH 诱导 T 细胞激活涉及 NF - κB、CREB 和 NFAT1 等转录因子，但对 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的影响存在不一致的报道，可能与药物给药方法和检测时间点不同有关。METH 还会抑制 T 细胞增殖，诱导其凋亡，并且根据 METH 暴露的持续时间和模式不同，T 细胞分泌的细胞因子也会发生变化，急性暴露时 CD4 + T 细胞分泌更多抗炎细胞因子（如 IL - 4 和 IL - 10），慢性暴露时则分泌更多促炎细胞因子（如 IL - 6），抗炎细胞因子减少 。巨噬细胞在 METH 暴露后会通过激活自噬途径（如 AP - 1/SRC）和释放促炎因子（如 IL - 1β 和 TNF - α）发生凋亡。DCs 会出现功能障碍，METH 可能抑制溶酶体 - 自噬体降解，阻碍正常的抗原处理和呈递，导致免疫抑制。B 细胞在 METH 作用下，激活受到干扰，增殖能力受损，抗体介导的免疫功能下降。 中枢和外周免疫系统在 MUD 中的相互作用
中枢系统对周边系统的调节 ：中枢神经系统释放的免疫因子（如细胞因子和趋化因子）对周边免疫系统有多种影响。激活的小胶质细胞和星形胶质细胞释放的 CCL2、TNF - α 和 IL - 1β 等细胞因子可以穿透血脑屏障，进入全身循环，破坏 BBB，增加脑血流量和血管通透性，到达脾脏、肝脏和肠道等外周免疫器官，引发免疫激活和失调 。例如，小胶质细胞产生的趋化因子会影响外周单核细胞的募集和功能，激活 NF - κB、RIPK、MAPK 等炎症信号通路，导致外周炎症持续存在 。此外，METH 戒断会通过激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（hypothalamic - pituitary - adrenal，HPA）轴和迷走神经（vagus nerve，VN），释放应激激素（如糖皮质激素），调节免疫活动。VN 激活还会直接影响脾脏和肝脏等外周器官的免疫反应。不过，也有研究表明，下丘脑可以通过协调神经内分泌（糖皮质激素）反应和胆碱能途径，抑制外周 T 细胞、单核细胞和巨噬细胞释放炎症细胞因子，促进释放抗炎介质（如 IL - 10） 。外周系统对中枢系统的影响 ：METH 会损伤外周免疫器官，进而影响中枢神经系统。一方面，METH 可以直接破坏 BBB，使外周免疫器官分泌的小分子通过 BBB 进入中枢，促进神经炎症。另一方面，外周免疫器官分泌的炎症因子通过血液循环到达中枢神经系统，加剧 BBB 损伤，引发神经炎症 。例如，METH 诱导的肠道菌群失调会使细菌内毒素（如 LPS）易位进入血液，穿过受损的 BBB，激活中枢免疫细胞，加重神经炎症 。肝脏损伤会导致免疫调节蛋白减少，无法有效解毒和产生免疫调节因子，释放的炎症介质（如 TNF - α、IL - 6 和 IL - 1β）会间接影响中枢神经系统健康 。此外，外周免疫细胞的激活和迁移会进一步破坏 BBB 的完整性，使更多炎症细胞进入中枢神经系统，导致炎症介质积累，加重神经炎症，甚至可能引发神经退行性改变 。虽然中枢和外周免疫系统之间存在负反馈调节机制（如释放 IL - 10 等抗炎细胞因子），但在 MUD 的情况下，这种调节机制常常被强大的促炎反应所压倒。
研究结论与讨论
这项研究全面总结了 MUD 中中枢和外周免疫系统的变化及其相互作用机制。研究表明，MUD 会引发全身炎症，涉及中枢的小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞以及外周的巨噬细胞、T/B 细胞等免疫细胞。中枢和外周免疫系统通过血脑屏障和迷走神经等途径相互调节，形成一个反馈机制，这种相互作用会加剧 MUD 的不良后果，促进疾病的进展和复发。
然而，目前该领域的研究还存在一些不足之处。虽然已经确定了一些与 MUD 相关的标记物（如 IL - 1β 和 TNF - α），但对于中枢和外周免疫系统双向通信的精确分子机制仍未完全阐明。现有的动物模型无法完全模拟 MUD 患者的免疫动态过程，限制了研究成果向临床应用的转化 。此外，虽然已经发现了一些与 SUD 相关的分子，但这些生物标志物大多还处于实验阶段，缺乏大规模人群样本的验证，无法可靠地用于预测成瘾风险，而且对于这些生物标志物在 MUD 发展过程中的动态变化研究也不足。
未来的研究需要利用先进的技术，如开发更完善的跨物种 MUD 模型，深入探究中枢和外周免疫系统相互作用的因果关系和信号机制。通过纵向临床队列研究和先进算法，结合多组学技术和人工智能，更准确地识别生物标志物，预测成瘾风险，并开发针对 MUD 的靶向免疫疗法。这不仅有助于深入理解 MUD 的发病机制，还可能为临床诊断和治疗提供新的思路和方法，对改善 MUD 患者的预后、减轻社会负担具有重要意义。
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