在我们的鼻腔和鼻窦里，有一种常见的慢性炎症疾病，叫做慢性鼻 - 鼻窦炎（Chronic rhinosinusitis，CRS），它在全球的发病率有 5%-15% 呢。CRS 还能细分，其中伴有鼻息肉的慢性鼻 - 鼻窦炎（Chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）又能根据局部嗜酸性粒细胞（一种白细胞，在过敏和炎症反应中发挥重要作用）的浸润情况，分为嗜酸性（ECRSwNP）和非嗜酸性（non - ECRSwNP）两类。ECRSwNP 可是个 “麻烦精”，它症状严重，而且经过综合治疗后还特别容易复发，最近几十年它的发病率还在不断上升。所以，搞清楚 ECRSwNP 的发病机制，找到更好的治疗方法，就变得非常重要。
在 ECRSwNP 的发病过程中，人体鼻上皮细胞（human nasal epithelial cells，hNECs）和嗜酸性粒细胞 “配合默契”，却给我们带来了大麻烦。hNECs 在有害刺激下会分泌各种炎症因子，像胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素（IL）-33 ，还有嗜酸性粒细胞趋化因子 CCL11、CCL24、CCL26 等。这些因子有的能诱导嗜酸性粒细胞浸润，有的能直接招募它们。而被激活的嗜酸性粒细胞也不 “老实”，会产生 IL - 4、IL - 13 等细胞因子，进一步放大炎症反应，还会破坏上皮屏障，参与组织重塑。所以，要是能打断这俩 “家伙” 之间的 “合作”，减少嗜酸性粒细胞向鼻黏膜的迁移，对缓解 ECRSwNP 的炎症肯定大有益处。
说到这，就不得不提维生素 D（Vitamin D，VD）了。VD 不仅能调节钙和磷的代谢，还参与人体的免疫反应，能抗炎、抗氧化。而且，VD 缺乏和嗜酸性粒细胞增多有关，在 CRSwNP 患者中，血清 VD 水平也比正常人低，补充 VD 还能缓解 CRSwNP 的炎症反应。但是，VD 和 CRSwNP 患者体内嗜酸性粒细胞浸润到底有啥关系？它能不能抑制嗜酸性粒细胞的招募？这些问题一直都没有答案。
为了弄清楚这些疑问，研究人员在《Journal of Translational Medicine》期刊上发表了一篇名为 “Vitamin D inhibits eosinophil chemotaxis by suppressing glycolysis - induced CCL26 expression in eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps” 的论文。他们发现，VD 可以通过抑制糖酵解（细胞将葡萄糖转化为能量的一种代谢过程）诱导的 CCL26 表达，来阻碍嗜酸性粒细胞的趋化（细胞朝着化学刺激物浓度高的方向移动的过程），这意味着补充 VD 可能是治疗 ECRSwNP 的一种新策略。这一发现就像在黑暗中找到了一盏明灯，为 ECRSwNP 的治疗带来了新希望。
那研究人员是怎么得出这个结论的呢？他们用了不少厉害的技术方法。首先，通过收集对照组、non - ECRSwNP 患者和 ECRSwNP 患者的鼻黏膜组织等样本，然后用酶联免疫吸附测定（ELISA）来检测样本中 VD、CCL26 等物质的表达水平。接着，进行体外细胞培养实验，把 hNECs 和患者的嗜酸性粒细胞放在一起培养，用嗜酸性粒细胞迁移实验来研究 VD 对嗜酸性粒细胞趋化的影响。另外，还运用了蛋白质免疫印迹法（Western blot）、转录组测序和生物信息学分析等技术，从分子层面深入探究其中的机制。
下面我们来看看具体的研究结果。
- VD 在 ECRSwNP 患者中缺乏，且与嗜酸性粒细胞浸润呈负相关：研究人员检测了鼻黏膜组织中 VD 的活性形式 1,25 - 二羟基维生素 D（1,25 (OH)<sub>2</sub>D），发现 ECRSwNP 患者的 1,25 (OH)<sub>2</sub>D 水平比对照组和 non - ECRSwNP 患者都低，血清中的 25 - 羟基维生素 D（25 (OH) D）也是同样的情况。而且，25 (OH) D 水平和患者的病情评分呈负相关，1,25 (OH)<sub>2</sub>D 水平和鼻黏膜中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）阳性细胞数量也呈负相关。更有意思的是，给那些单一糖皮质激素治疗效果不好的 ECRSwNP 患者补充 VD 后，他们的鼻腔症状明显改善，鼻黏膜肿胀也减轻了。
- VD 抑制 CCL26 诱导的嗜酸性粒细胞趋化：研究人员发现，ECRSwNP 患者鼻黏膜中 TSLP、CCL11、CCL24、CCL26 和 ECP 的 mRNA 水平比对照组和 non - ECRSwNP 患者高，其中 CCL26 和 ECP 的相关性最强。用不同浓度的 VD 处理 hNECs 后，发现 VD 能降低 TSLP 和 CCL26 的 mRNA 和蛋白水平。进一步实验表明，CCL26 能显著促进嗜酸性粒细胞趋化，而 VD 能有效抑制这一过程。而且，即使有促进炎症的 IL - 17A 存在，VD 也能抑制 CCL26 的表达和嗜酸性粒细胞的趋化。
- 糖酵解在 ECRSwNP 中增强，且与嗜酸性粒细胞浸润正相关：研究人员利用京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库和转录组测序发现，糖酵解是 CRSwNP 患者和对照组差异最大的代谢信号通路之一。ECRSwNP 患者鼻黏膜中与糖酵解相关的基因、关键酶（像己糖激酶 - 2（HK2）、肝型磷酸果糖激酶（PFKL）、丙酮酸激酶 M2（PKM2）和乳酸脱氢酶 A（LDHA））的表达都增加了，乳酸水平也升高了。而且，这些糖酵解相关指标和嗜酸性粒细胞浸润、ECP 水平都呈正相关。
- 糖酵解通过乳酸促进 hNECs 中 CCL26 的表达，从而调节嗜酸性粒细胞趋化：研究人员发现，鼻黏膜中 HK2、PFKL、PKM2 和 LDHA 的 mRNA 水平与 CCL26 的 mRNA 水平正相关。用 IL - 17A 刺激 hNECs 增强糖酵解后，CCL26 表达增加，嗜酸性粒细胞趋化增强；而用 2 - 脱氧 - D - 葡萄糖（2 - DG）和 Compound 3K（C3K）抑制糖酵解，CCL26 表达就会下降，还能逆转 IL - 17A 的作用。另外，乳酸不仅能促进 CCL26 表达，还能增强其稳定性。
- 糖酵解通过细胞外信号调节激酶（ERK）通路调节嗜酸性粒细胞趋化：基因集富集分析显示，ECRSwNP 患者的 ERK 通路比对照组和 non - ECRSwNP 患者更活跃。在鼻组织中，ECRSwNP 患者鼻黏膜上皮细胞中磷酸化的 ERK（p - ERK）表达更高。用 IL - 17A 处理 hNECs 会促进 p - ERK 表达，抑制 ERK 通路则会减少 CCL26 表达和嗜酸性粒细胞趋化，激活 ERK 通路则会有相反的效果。而且，抑制糖酵解能阻碍 ERK 通路的激活。
- VD 通过阻断糖酵解抑制嗜酸性粒细胞趋化：研究人员推测 VD 可能通过减弱糖酵解来抑制嗜酸性粒细胞趋化，实验结果也证实了这一点。VD 能抑制 hNECs 中 p - ERK 和糖酵解关键酶的表达，降低乳酸水平。激活 ERK 通路能部分逆转 VD 对嗜酸性粒细胞趋化的抑制作用，但加入糖酵解抑制剂阻止乳酸产生后，这种逆转又被抑制了。
综合这些研究结果，我们可以知道，VD 能通过下调糖酵解和 ERK 通路来抑制嗜酸性粒细胞趋化，对嗜酸性粒细胞炎症有潜在的抑制作用，IL - 17A 在加重嗜酸性粒细胞炎症反应中也起着关键作用。不过目前研究还有一些局限，比如涉及类固醇疗法联合 VD 的临床病例较少，VD 是否通过使糖皮质激素致敏来减轻炎症还不确定；VD 是否通过干扰 TSLP 信号转导来减轻炎症也有待研究；乳酸通过乳酰化调节基因转录表达的机制也需要进一步探索；未来还需要采用气液界面培养等方法来增强研究结果的说服力。
但不管怎么说，这项研究意义重大。它揭示了 VD 在 ECRSwNP 发病机制中的重要作用，为 ECRSwNP 的治疗提供了新的方向。也许在不久的将来，补充 VD 真的能成为治疗 ECRSwNP 的有效手段，帮助众多患者摆脱疾病的困扰，让他们呼吸更顺畅，生活更美好。
生物通微信公众号
