ApoE2 影响老年小鼠认知功能的性别差异及肌醇干预新策略

时间：2025年2月27日

来源：Cell Communication and Signaling

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为探究 ApoE2 对认知功能的影响，福建医科大学的研究人员以小鼠为模型开展研究，发现 ApoE2 对老年小鼠认知功能的影响存在性别差异，且肌醇补充可改善老年雌性 ApoE2 小鼠认知功能，为防治阿尔茨海默病提供新思路。

研究背景

阿尔茨海默病（AD）就像大脑中的 “橡皮擦”，悄无声息地擦除患者的记忆和认知能力，给患者及其家庭带来沉重负担。目前，主流理论认为 AD 的神经退行性变化，比如神经元萎缩、丢失，与 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块积累、神经原纤维缠结（NFTs）形成、脑葡萄糖代谢降低以及突触功能障碍有关。其中，载脂蛋白 E（ApoE）作为 AD 重要的遗传风险因素备受关注。ApoE4 被证实会增加 AD 风险，而 ApoE2 则被认为有一定保护作用，但相关研究较少，其保护机制尚不明确。同时，ApoE2 保护作用是否存在性别差异也存在争议。此外，胰岛素抵抗与 AD 的关联密切，且有研究表明肌醇水平变化与 ApoE 基因型有关，肌醇还具有类似胰岛素的特性。在这样的背景下，探究 ApoE2 保护作用的性别差异及其潜在机制，以及肌醇在其中的作用显得尤为重要。

福建医科大学的研究人员为了解开这些谜团，开展了一项关于 ApoE2 对小鼠认知功能影响的研究。该研究成果为深入理解 ApoE2 与 AD 的关系提供了新视角，也为 AD 的防治提供了潜在的干预方向。

研究方法

研究人员选用了表达人 ApoE（E2/E3）的转基因小鼠（C57BL/6J 小鼠，其小鼠 ApoE 被人 ApoE 替代），并将其分为不同实验组。通过多种实验技术对小鼠进行检测分析，其中包括：行为学实验，如 Morris 水迷宫实验（MWM）用于评估小鼠空间学习和记忆能力、蔗糖偏好实验（SPT）检测小鼠抑郁样行为、悬尾实验（TST）和高架十字迷宫实验（EPM）评估焦虑样行为；生化实验，像口服葡萄糖耐量实验（OGTT）检测小鼠葡萄糖代谢情况、蛋白质免疫印迹实验（Western blot）分析相关蛋白表达水平；以及代谢组学和转录组学分析，包括靶向代谢分析检测海马体中肌醇水平、RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化，还有透射电子显微镜（TEM）技术观察海马体 CA1 区突触超微结构。

研究结果

老年雌性 ApoE2 小鼠空间认知能力显著降低：MWM 实验结果显示，老年雌性 ApoE2 小鼠在训练阶段和测试阶段的逃避潜伏期更长，在探测测试中穿越平台次数和在目标象限停留时间显著减少，表明其空间学习和记忆能力比老年雌性 ApoE3 小鼠更差。而雄性 ApoE2 和 ApoE3 小鼠在 MWM 实验中无显著差异。此外，SPT、TST 和 EPM 实验表明，ApoE 基因型和性别差异对小鼠抑郁和焦虑样行为影响不显著。
老年雌性 ApoE2 小鼠海马体 CA1 区突触超微结构受损：TEM 观察发现，老年雌性 ApoE2 小鼠海马体 CA1 区突触后致密物（PSD）更短、更薄，Western blot 结果也显示其海马体中 PSD95 表达水平显著降低。雄性 ApoE2 小鼠的突触间隙相对完整，PSD 长度和 PSD95 表达水平与雄性 ApoE3 小鼠相比无显著差异。
雌性 ApoE2 小鼠海马体胰岛素信号通路随年龄下降：OGTT 实验表明，老年雌性 ApoE2 小鼠存在血糖异常，恢复速度较慢。进一步分析发现，其海马体中胰岛素通路相关蛋白 P-AKT^(S473)/AKT 和 P-GSK3β^(S9)/GSK3β 表达下调。而雄性 ApoE2 小鼠这些蛋白表达上调。对不同年龄雌性 ApoE2 小鼠分析发现，11 月龄时开始出现胰岛素信号通路表达降低和 PSD95 水平下降。
雌性 ApoE2 小鼠海马体肌醇水平随年龄下降，补充肌醇可改善空间认知：靶向代谢分析显示，5 - 11 月龄雌性 ApoE2 小鼠海马体肌醇水平显著下降，其他组无明显变化。给 13 月龄雌性 ApoE2 小鼠补充肌醇（580mg/kg，灌胃，每周两次，持续 5 个月）后，MWM 实验表明其空间认知能力显著改善，而雌性 ApoE3 小鼠和雄性小鼠补充肌醇后行为无明显变化。
补充肌醇改善老年雌性 ApoE2 小鼠葡萄糖耐量、增强胰岛素信号和突触可塑性：OGTT 实验显示，补充肌醇后老年雌性 ApoE2 小鼠血糖波动更稳定，而雌性 ApoE3 小鼠血糖波动更明显且恢复慢。Western blot 分析表明，补充肌醇显著上调雌性 ApoE2 小鼠海马体胰岛素信号通路蛋白表达。RNA 测序分析发现，补充肌醇后雌性 ApoE2 小鼠胰岛素相关信号通路显著改变。TEM 观察和 Western blot 分析还显示，补充肌醇可改善老年雌性 ApoE2 小鼠海马体 CA1 区 PSD 的长度和厚度，提高 PSD95 表达水平，而对雌性 ApoE3 小鼠无显著影响。

研究结论与意义

该研究明确了 ApoE2 基因型对认知功能的性别特异性影响，揭示了老年雌性 ApoE2 小鼠认知功能受损与海马体突触超微结构改变、葡萄糖耐量受损、胰岛素信号通路降低以及肌醇水平下降有关。补充肌醇能够改善老年雌性 ApoE2 小鼠的认知和代谢异常，这为 AD 的治疗和预防提供了新的潜在靶点和干预策略。不过，该研究也存在一定局限性，动物实验结果不能完全等同于人类，未来还需进一步研究其他因素对 ApoE2 保护作用性别差异的影响，以及开展临床试验验证肌醇补充剂对人类认知功能的影响。但无论如何，这项研究为我们深入了解 ApoE2 与认知功能的关系以及 AD 的防治开辟了新方向。