在肾癌治疗领域，免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（IO + TKI）已成为转移性肾癌的一线治疗方案。然而，目前面临着一个棘手的问题：并非所有患者都能从这种联合治疗中获益，可用于预测该疗法疗效的生物标志物也尚未找到。这就好比在黑暗中摸索，医生难以精准判断哪些患者更适合这种治疗方案，哪些患者可能会面临耐药等问题。为了解开这些谜团，复旦大学附属中山医院的研究人员展开了一项深入的研究。相关研究成果发表在《Cellular Oncology》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们从 ZS - MRCC、Javelin - 101 等多个样本队列中收集数据。运用 RNA 测序技术评估 TK1 的表达情况；通过免疫组化（IHC）和流式细胞术来分析肿瘤免疫微环境；还借助机器学习构建风险预测模型。
研究结果主要如下：
- 高 TK1 表达与肾癌进展及不良生存相关：在 TCGA - KIRC 数据集中，研究发现肾癌样本中 TK1 表达相较于非肿瘤肾组织上调，并且在更高分级和分期的肾癌中，TK1 表达也更高。同时，转移性肾癌患者中，高 TK1 表达者总生存期较差。
- 高 TK1 表达与 IO + TKI 治疗耐药相关：在 ZS - MRCC 队列中，接受 IO + TKI 治疗的转移性肾癌患者里，无应答者的高 TK1 表达升高。将患者按 TK1 表达中位数分层后，低 TK1 亚组的完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率更高。
- 高 TK1 表达是 IO + TKI 治疗下无进展生存期（PFS）不良的独立预后因素：在 ZS - MRCC 队列中，高 TK1 表达与不良 PFS 相关。经单因素和多因素 Cox 回归分析，确定高 TK1 是不良 PFS 的独立预后因素。Javelin - 101 队列作为外部验证队列，也得出了相似结论。
- TK1 表达与肿瘤微环境中免疫细胞的关系：通过 H&E、IHC 染色和流式细胞术分析发现，TK1 表达与 CD8+ T 细胞呈负相关，与 CD4+ T 细胞呈正相关，但部分相关性无统计学意义。同时，TK1 表达与 PD1+CD8+ T 细胞、PD1+CD4+ T 细胞等呈正相关，与 GZMB+CD8+ T 细胞呈负相关。此外，TK1 表达还与免疫调节细胞如 PDL1 巨噬细胞、调节性 T 细胞呈正相关，与免疫调节细胞因子 TGF - β、CXCL8 等也呈正相关。
- TK1 与体细胞突变的关系：在 Javelin - 101 队列中，高 TK1 肿瘤的 SETD2、BAPI、PTEN 突变率较高，RICTOR 突变率较低。
- 机器学习模型预测 IO + TKI 治疗获益情况：研究人员运用多种机器学习算法构建模型，其中随机森林（RF）风险评分在预测 IO + TKI 治疗生存获益方面表现最佳。低 RF 风险评分组中，IO + TKI 治疗效果优于 TKI 单药治疗；高 RF 风险评分组则相反。
研究结论表明，高 TK1 表达可作为转移性肾癌在 IO + TKI 治疗下耐药、不良 PFS 和免疫逃逸的潜在指标。新构建的 RF 风险评分有助于对接受 IO + TKI 治疗的患者进行分层，辅助临床决策。不过，该研究也存在一定局限性，如回顾性研究设计、样本量有限以及队列间存在异质性等。但总体而言，这项研究为肾癌的精准治疗提供了新的思路和方向，让人们在肾癌治疗的探索道路上又前进了一步，有望为未来肾癌患者的个性化治疗带来更多希望。
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