卵巢癌是女性健康的 “夺命杀手”，在全球范围内，它是妇科癌症中致死率第二高的疾病，也是女性癌症相关死亡的第五大原因。其中，高级别浆液性卵巢癌（HGSC）最为常见且侵袭性强，约占所有卵巢癌病例的 70%，多数患者确诊时已处于晚期。目前，减瘤手术联合铂类化疗和（或）靶向治疗是晚期 HGSC 的标准治疗方案，但患者易复发，5 年生存率仅约 50%。化疗耐药是卵巢癌治疗的一大难题，其机制复杂，涉及癌细胞自身特性和肿瘤微环境等多方面因素，而 HGSC 致癌和化疗耐药的精确机制仍不明确。深入了解 HGSC 的发生和发展机制，对于改善其治疗效果至关重要。
为了攻克这一难题，首都医科大学附属北京妇产医院的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Cancer & Metabolism》上。该研究通过代谢组学和生物信息学分析，旨在揭示 HGSC 代谢变化规律以及 m6A 修饰在其中的作用，寻找潜在治疗靶点，为提高卵巢癌治疗效果提供新策略。
研究人员主要运用了液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术、生物信息学分析、细胞实验等关键技术方法。研究样本来自 2018 年 1 月至 2021 年 12 月期间首都医科大学附属北京妇产医院收治的 11 例 HGSC 患者和 11 例年龄匹配的正常卵巢组织样本。
在研究结果方面，首先是 HGSC 代谢谱的改变。研究人员利用 LC-MS/MS 分析，在组织样本中鉴定出 1353 种代谢物。通过主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）等方法，发现 HGSC 患者与正常对照组之间存在明显的代谢差异，共筛选出 140 种差异显著的代谢物。进一步分析发现，这些差异代谢物涉及 23 条代谢通路，如丙氨酸 / 天冬氨酸 / 谷氨酸代谢、丙酮酸代谢、氨基酸生物合成和柠檬酸循环等。
接着是 HGSC 进展过程中代谢物的聚类和相关性分析。层次聚类分析显示，不同离子模式下的代谢物表达模式存在差异，部分代谢物在 HGSC 中上调或下调。相关性分析表明，HGSC 和正常卵巢组织中的代谢物相关性不同，一些代谢物之间存在显著的正相关或负相关关系。
然后是与 HGSC 进展相关的 KEGG-GO 通路研究。KEGG 通路富集分析确定了 23 条与 HGSC 进展相关的显著差异通路，其中癌症的中央碳代谢通路、氨基酸生物合成、丙氨酸 / 天冬氨酸 / 谷氨酸代谢、丙酮酸代谢和柠檬酸循环等通路中差异代谢物数量较多。
之后是 HGSC 中代谢基因的分析。研究人员聚焦于有机酸及其衍生物，发现苹果酸、富马酸和磷酸烯醇式丙酮酸等参与柠檬酸循环和糖酵解的代谢物存在差异。通过对 TCGA 和 GTEx 数据库的分析，筛选出 22 个与葡萄糖代谢相关的差异基因，其中 ALDOC、RANBP2 和 ME1 影响卵巢癌患者的总生存期。
另外，m6A 相关基因 WTAP 促进卵巢癌细胞增殖。研究发现，WTAP 在卵巢癌组织中表达上调，且与患者预后不良相关。体外实验表明，WTAP 过表达可显著促进卵巢癌细胞系（A2780 和 OVCAR-3）的增殖和克隆形成能力。
再有，晚期卵巢癌中 WTAP 的动态下调导致铂耐药和预后不良。研究表明，WTAP 表达下调与卵巢癌患者死亡率增加和预后不良相关，且与铂耐药有关。敲低 WTAP 后，A2780 和 OVCAR-3 细胞对卡铂和顺铂的 IC50浓度显著增加。
最后，WTAP 通过调节 ME1 促进卵巢癌从氧化磷酸化（OXPHOS）向有氧糖酵解的转化。生物信息学分析显示，WTAP 与卵巢癌有氧糖酵解途径正相关，与 OXPHOS 相关途径负相关。实验表明，敲低 WTAP 后，卵巢癌细胞中苹果酸酶活性降低，苹果酸和柠檬酸含量增加，丙酮酸和乳酸含量减少。此外，WTAP 与 ME1 表达呈正相关，WTAP 可能通过调节 ME1 mRNA 5’端的 m6A 修饰影响 ME1 表达。
综上所述，该研究发现了 HGSC 肿瘤组织中 140 种差异代谢物和 23 条改变的代谢通路，明确了 ME1 表达异常与患者生存的相关性，揭示了 WTAP 通过调节 ME1 介导的葡萄糖代谢促进卵巢癌进展的机制。在晚期卵巢癌中，WTAP 下调促进癌细胞的氧化磷酸化，为铂类化疗损伤的肿瘤细胞修复提供代谢物质和能量。这些发现为理解 HGSC 的发生发展和铂耐药机制提供了新视角，有望为卵巢癌的治疗提供新的潜在靶点和策略，推动卵巢癌治疗领域的发展。
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