编辑推荐：
前列腺癌患者对第二代雄激素受体(AR)拮抗剂恩杂鲁胺的耐药性严重制约临床疗效。天津医科大学第二医院泌尿外科团队发现formin样蛋白2(FMNL2)通过其FH1结构域与SRC激酶的SH3结构域相互作用，激活SRC(Y419)磷酸化，促进AR核转位并激活下游基因表达，从而介导恩杂鲁胺耐药。研究证实SRC抑制剂达沙替尼可逆转耐药表型，为临床联合用药提供了新策略。该成果发表于《iScience》，为克服前列腺癌耐药难题带来重要突破。
前列腺癌(PCa)作为男性最常见的恶性肿瘤之一，雄激素受体(AR)信号通路的异常激活在其发生发展中起着关键作用。尽管第二代AR拮抗剂恩杂鲁胺显著改善了转移性前列腺癌患者的生存期，但耐药性的出现仍是临床面临的重大挑战。目前已知的耐药机制包括AR突变、剪接变异体产生以及与其他信号通路的串扰等，但仍有约30%患者的耐药机制尚未阐明。这种认知缺口使得开发新型治疗策略变得尤为迫切。
天津医科大学第二医院泌尿外科尚志群团队通过整合蛋白质组学和转录组学分析，在恩杂鲁胺耐药细胞系中发现了一个令人惊讶的现象——formin样蛋白2(FMNL2)的表达水平显著升高。这一发现为理解前列腺癌耐药机制打开了新的视角。研究人员采用多学科交叉方法，结合分子生物学、细胞生物学和小动物模型，系统揭示了FMNL2通过调控SRC激酶活性促进AR核转位的新机制，相关成果发表在《iScience》杂志。
研究团队首先运用TMT标记定量蛋白质组学和RNA测序技术对恩杂鲁胺耐药(C4-2 Enz-R)和亲本细胞系进行系统筛查，通过生物信息学分析锁定FMNL2为最显著上调的候选分子。在临床前模型中，采用shRNA基因沉默、免疫共沉淀(Co-IP)、荧光素酶报告基因等技术验证分子机制，并利用患者来源异种移植(PDX)模型进行临床相关性分析。特别值得注意的是，研究纳入了来自公共数据库GSE228283和Nicolas等研究的PDX测序数据，增强了结论的可靠性。
研究结果部分，"Upregulation of FMNL2 in enzalutamide-resistant prostate cancer cells"显示，通过质谱分析发现195个上调蛋白中FMNL2变化最显著，RNA-seq数据与4个PDX模型验证了其在耐药组织中的高表达。"Targeting FMNL2 represses enzalutamide-resistant cancer cell growth"证实FMNL2敲除可使耐药细胞恢复对恩杂鲁胺的敏感性，抑制细胞增殖和侵袭能力。"FMNL2 facilitates AR translocation"部分阐明了分子机制：FMNL2不影响AR总表达量，但通过促进AR核转位激活FKBP5、TMPRSS2等下游基因转录，荧光素酶报告实验和免疫荧光直观展示了这一过程。
在"FMNL2-mediated SRC activation"章节，研究人员通过Swiss模型预测并实验验证了FMNL2-FH1结构域与SRC-SH3结构域的相互作用。磷酸化检测显示FMNL2可增强SRC Tyr419位点磷酸化，而达沙替尼处理能阻断这一效应。最后的动物实验证明，达沙替尼与恩杂鲁胺联用可显著抑制肿瘤生长，免疫组化显示治疗组Y419-SRC和KLK3表达明显降低。
讨论部分指出，该研究首次揭示了FMNL2-SRC-AR轴在前列腺癌恩杂鲁胺耐药中的核心作用。与既往认识的TGF-β等耐药机制不同，FMNL2通过独特的空间构象调控SRC激酶活性，为理解细胞骨架蛋白参与核受体信号转导提供了新范例。临床转化方面，研究证实已获批的SRC抑制剂达沙替尼可有效逆转耐药，这种"老药新用"策略具有立即投入临床验证的潜力。局限性在于仅使用细胞系模型且样本量有限，未来需要扩大临床队列验证FMNL2作为生物标志物的价值。
这项研究不仅阐明了前列腺癌耐药的新机制，更重要的是提出了切实可行的联合治疗方案。FMNL2/SRC相互作用的发现为开发小分子抑制剂提供了精确靶点，而达沙替尼的重新定位则展现了转化医学的快速通道价值。随着精准医疗时代的到来，该成果有望为前列腺癌个体化治疗增添新的武器。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
