综述：调节性 T 细胞在实体瘤免疫治疗中的作用、机制及临床应用

时间：2025年4月13日

来源：Cell Death & Disease

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本文聚焦实体瘤免疫治疗，深入探讨调节性 T 细胞（Tregs）的作用。Tregs 在肿瘤免疫中扮演复杂角色，既影响预后，又通过多种机制调控免疫微环境。文中还阐述了针对 Tregs 的临床干预措施，为肿瘤免疫治疗研究提供重要参考。

### 调节性 T 细胞在实体瘤免疫治疗中的多面性
在肿瘤发生发展的过程中，机体的免疫系统会努力抑制肿瘤的生长，然而肿瘤表面的抗原却难以被抗原呈递细胞识别，这使得免疫系统在对抗新生肿瘤细胞时面临巨大挑战。在正常的免疫环境里，免疫功能会受到抑制以维持身体的稳定，调节性 T 细胞（Tregs）在其中发挥着关键作用。但在肿瘤发生时，Tregs 的免疫抑制功能却可能促进肿瘤细胞的增殖和迁移，加速肿瘤的进展。因此，深入研究 Tregs 在肿瘤免疫中的作用，对于提高临床肿瘤免疫治疗的效果至关重要。

一、Tregs 对实体瘤预后的影响

研究表明，Tregs 在肿瘤免疫中发挥着重要作用，通常会促进肿瘤细胞的起始和生长。在实体瘤中，Tregs 的比例往往会增加，这可能与肿瘤微环境（TME）中的缺氧、低 pH 值和营养缺乏等因素有关。在这样的环境下，Tregs 相较于效应 T 细胞（Teff），更依赖氧化磷酸化来实现独特的增殖和功能优势。

在一些研究中，抑制 Treg 细胞的数量能够改善实体瘤的预后。例如，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的 II 期药物研究中，达沙替尼通过减少 Tregs 的数量，增加肿瘤浸润性 CD8⁺ T 细胞的数量，从而产生了抗肿瘤效果。在乳腺癌、结直肠癌和黑色素瘤的小鼠模型中也有类似发现。

然而，Tregs 与实体瘤预后的关系并非简单直接。高 FoxP3⁺ Treg 浸润在不同肿瘤中的预后影响存在差异。在宫颈癌、肾癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤和乳腺癌中，高 FoxP3⁺ Treg 浸润与较差的总生存期（OS）相关；而在食管癌、结直肠癌和头颈部肿瘤中，高 FoxP3⁺ Treg 浸润却与较好的 OS 相关。在乳腺癌和卵巢癌中，Tregs 的预后作用还与雌激素受体（ER）状态和疾病分期有关。这表明 Tregs 在不同器官的实体瘤预后中可能发挥不同作用，其在特定部位实体瘤中的作用机制仍需进一步探索。

二、不同类型 Tregs 对实体瘤治疗的影响

Tregs 根据细胞表面抗原标记可分为不同类型，其中 CD4⁺ Tregs 和 CD8⁺ Tregs 在实体瘤治疗中发挥着不同的作用。

CD4⁺ Tregs：CD4⁺ Tregs 在维持自身免疫中具有抗炎作用。在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，大部分 CD4⁺肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是 Tregs，且三重阳性的 CD4⁺ Tregs 具有较高的免疫抑制活性。在肺癌、黑色素瘤和食管癌等实体瘤中，肿瘤组织中高浸润的 FoxP3⁺ Tregs 会抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤逃逸和进展，降低免疫治疗效果。通过使用不同的免疫疗法选择性地消耗 FoxP3⁺ Tregs，如抗人 CCR4 单克隆抗体发挥抗体依赖的细胞毒性（ADCC）作用，可以提高实体瘤免疫治疗的疗效，增强免疫反应，延长肿瘤患者的生存期。
CD8⁺ Tregs：大多数 CD8⁺ Tregs 由抗原刺激产生。在前列腺癌的免疫抑制研究中，检测到肿瘤发生部位存在 CD8⁺ CD25⁺ Tregs，它们主要通过细胞间接接触机制或 IL - 4 抑制 T 细胞增殖和功能，在表型和功能上与 CD4⁺ CD25⁺ Tregs 相似，但更易受 TME 影响，对治疗的免疫反应也不同。在不同类型的实体瘤中，CD8⁺ Tregs 的作用机制和效果也有所差异，如在皮下肿瘤和肺癌中的表现不同。

总体而言，Tregs 大多为 CD4⁺细胞，主要表现出抗肿瘤免疫抑制作用。了解肿瘤部位如何诱导 Treg 产生和消耗已有的 Tregs，对于提高免疫治疗效果至关重要。

三、Tregs 与其他免疫细胞的相互作用对免疫治疗疗效的影响

在肿瘤免疫微环境（TIME）中，Tregs 主要通过多种机制影响其他免疫细胞，进而影响免疫治疗的疗效。这里主要介绍 Tregs 与 CD8⁺ T 细胞和肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的相互作用。

Tregs 与 CD8⁺ T 细胞的相互作用：随着肿瘤的进展，Tregs 在 TME 中的比例逐渐增加，而 CD8⁺ T 细胞的数量先增加后减少，CD8⁺ T 细胞与 Tregs 的比例降低被认为是实体瘤预后不良的重要指标。单克隆测序显示，在小鼠黑色素瘤和肺腺癌模型中，肿瘤相关的 CD8⁺ T 细胞的 T 细胞免疫受体（TCR）库发生改变，克隆多样性降低。选择性消耗 Tregs 后，CD8⁺ T 细胞的克隆多样性有所恢复。补充 IL - 2 可以促进 Teff 在 TME 中的保留和功能表达，降低肿瘤内 Treg 的比例，增加 CD8⁺ T 细胞与 Tregs 的比例，有利于改善预后。一些免疫治疗药物如伊匹木单抗与 IL - 2 联合使用，可有效激活肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），诱导全身免疫，但这种联合治疗在不同治疗模型中的具体作用仍有待进一步研究。
Tregs 与 CAFs 的相互作用：成纤维细胞是 TME 的重要组成部分，正常成纤维细胞抑制肿瘤发生，而 CAFs 则增强癌细胞的增殖和侵袭能力，促进血管生成，还能抑制抗肿瘤免疫，帮助肿瘤组织获得耐药性。在人类乳腺癌中，CAF - S1 亚群在乳腺肿瘤中的富集与 FoxP3⁺ Tregs 的积累相关，CAF - S1 通过 OX40L、PD - L2 和 JAM2 等关键因子保留 Tregs，增加 TME 中 Tregs 的数量，同时抑制 Teff 的增殖，促进肿瘤的发生和进展。

四、Tregs 影响实体瘤免疫治疗的机制

免疫疗法的出现显著提高了肿瘤治疗的效果，但仅在一小部分患者中有效，这表明在免疫抑制的 TME 中可能存在未知的免疫抑制机制。Tregs 在抑制实体瘤免疫反应、促进肿瘤免疫逃逸方面发挥着重要作用，其影响免疫治疗的机制主要包括以下几个方面。

细胞因子介导的机制：Tregs 主要来源于 CD4⁺ T 细胞亚群，大多表达 CD25。CD4⁺ CD25⁺ Tregs 通过与 IL - 2 高亲和力受体结合 IL - 2，竞争性抑制对肿瘤细胞的免疫反应，而 IL - 2 是 Teff 主要刺激产生的细胞因子之一。此外，外周血中的 CD25⁺ Tregs 表达穿孔素和颗粒酶 B，可杀死效应 T 细胞，从而介导肿瘤免疫抑制。
影响 DC 抗原呈递的机制：Tregs 表达细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA - 4），影响肿瘤表面抗原的成熟，使未成熟的抗 CTLA 诱导的 T 细胞无法识别肿瘤表面抗原，导致肿瘤细胞免疫逃逸。在黑色素瘤模型中，抗 CTLA - 4 治疗在一定程度上提高了免疫活性，改善了肿瘤预后。
TME 中代谢物介导的机制：表达 CTLA - 4 的 Tregs 与抗原呈递细胞表面的 CD80/86 相互作用，促进吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）的分泌。IDO 是色氨酸代谢的关键酶，其在 TME 中的过表达导致 T 细胞功能障碍，抑制 T 细胞对肿瘤的免疫反应。

五、Tregs 通过重塑 TME 影响实体瘤免疫治疗疗效

免疫抑制的 TME 是肿瘤发生的重要标志，也是免疫治疗后耐药和免疫逃逸的基础。多项研究表明，Tregs 在肿瘤发生和进展中起关键作用。肿瘤组织中 Tregs 的募集介导了免疫耐受 TME 的形成，使机体从稳定的免疫状态转变为免疫抑制状态，抑制机体对肿瘤的免疫活性。

在小鼠黑色素瘤和肺腺癌模型中，随着肿瘤的进展，Tregs 在 TME 中积累，其增加与肿瘤浸润性 CD8⁺ T 细胞表面 B 和 T 淋巴细胞衰减器（BTLA）和 PD - 1 等免疫受体的高表达相关。在晚期疾病中，Tregs 的浸润增加与免疫受体表达增加和免疫功能下降有关。

虽然 Tregs 是免疫抑制 TME 中的主要抑制细胞，但还有许多其他调节细胞共同促进免疫抑制 TME 的形成。在一些肿瘤组织中，如乳腺癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）也是免疫抑制 TME 的组成部分。研究发现，Tregs 可能通过保守的下游调节机制，如 SREBP1 通路，影响不同实体瘤类型的免疫转录，进而影响抗肿瘤免疫。Tregs 还可通过影响 TAMs 的脂质代谢来调节 TAMs 的功能，影响肿瘤的免疫微环境。

六、Tregs 通过淋巴结微环境影响实体瘤免疫治疗反应

淋巴结为机体启动适应性免疫反应、进行持续免疫监视和维持免疫耐受提供了相对受限的环境。在疾病发生时，外周组织中的免疫细胞，尤其是 T 细胞，会迅速通过淋巴系统到达病变周围的淋巴结。抗原呈递细胞（APCs）激活、增殖和分化后，在淋巴结中识别抗原信号。

在稳定状态下，淋巴结中的基质细胞能够通过 MHC - II 表达和自身抗原呈递，诱导幼稚 CD4⁺ T 细胞分化为 Tregs，从而抑制淋巴结的免疫功能。肿瘤发生后，由于液体流动减少，循环肿瘤细胞（CTCs）在淋巴系统中的滞留增加，可能激活 YES 相关蛋白 1（YAP1）和具有 PDZ 结合基序的转录共激活因子（TAZ）信号通路。在小鼠黑色素瘤模型中，当淋巴结微环境富含脂肪酸时，转移的肿瘤细胞会激活 YAP 依赖的代谢途径，导致转移肿瘤细胞的适应性和传播能力增强，机体存活率降低。

Tregs 通过抑制淋巴结微环境的功能，如抗原呈递，帮助肿瘤细胞逃避免疫识别。肿瘤细胞通常不表达 MHC，细胞毒性 T 细胞难以识别，导致外周淋巴结无法刺激 T 细胞激活，反而诱导 Treg 产生，抑制抗肿瘤免疫反应的建立，最终导致肿瘤抗原耐药。淋巴结基质细胞如淋巴结内皮细胞（LECs）通过促进 CD4⁺ CD25⁺ Tregs 的扩增，抑制其他 T 细胞的增殖，帮助肿瘤细胞完成免疫逃逸。总体而言，在实体瘤发生时，淋巴结微环境由于难以识别肿瘤细胞表面抗原而保持免疫抑制状态，肿瘤细胞与淋巴结微环境的相互作用促进了 Treg 的增殖，导致免疫逃逸，抑制机体免疫反应，形成有利于肿瘤生长、侵袭和转移的淋巴结微环境。

七、不同药物调节 Tregs 对实体瘤免疫治疗疗效的影响

在实体瘤免疫治疗过程中，随着 Treg 浸润水平的增加，治疗效果逐渐下降。因此，如何减少 Tregs 的数量或抑制其活性是实体瘤免疫治疗中需要克服的难题之一。

pan - Bcl - 2 抑制剂：Bcl - 2 家族基因通过调节内源性途径抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤发生。使用 Bcl - 2 抑制剂降低 Bcl - 2 表达是一种抗肿瘤治疗策略。在血液系统恶性肿瘤的治疗中，Bcl - 2 抑制剂已显示出独特的安全性和有效性。研究发现，pan - Bcl - 2 抑制剂 GX15 - 070（Obatoclax）可诱导 Tregs 凋亡，显著降低 Tregs 中 FOXP3 和 CTLA - 4 的表达，抑制其功能。在卵巢癌患者的外周血单核细胞中，Tregs 对 GX - 15 比 CD4⁺ - Teff 更敏感，GX - 15 可增强机体的抗肿瘤活性和疫苗介导的抗肿瘤疗效，是一种理想的联合治疗药物，尤其在免疫治疗作为主要治疗手段时。
缺氧：几乎所有实体瘤都存在肿瘤内缺氧的情况。缺氧的 TME 与不良的临床病理类型和肿瘤相关恶性事件相关，可能导致肿瘤免疫抑制增加、抗肿瘤药物反应不佳、恶性进展加速和局部浸润。在胃癌研究中，发现 HIF - 1α 和 Treg 表面标记 Foxp3 的表达与肿瘤分期和外周淋巴结转移程度呈正相关。缺氧条件下，胃癌细胞系中免疫抑制细胞因子 TGF - β1 的 mRNA 表达增加，HIF - 1α 表达也增加。T 细胞在重组人 TGF - β3 和缺氧培养基中，Foxp1 和 Foxp3 的表达显著高于正常氧含量组。这些结果表明，胃癌细胞系中的缺氧通过 TGF - β1 增强了诱导调节性 T 细胞的能力，导致肿瘤免疫抑制增强和进展加速。
三氧化二砷（As₂O₃）：As₂O₃在急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗中显示出强大的抗肿瘤疗效。研究发现，As₂O₃还能增强机体对乳腺癌细胞、骨髓瘤细胞和结肠癌细胞的免疫反应。在结直肠癌中，低剂量的 As₂O₃（0.5 μM 或 1 μM）通过选择性氧化和亚硝酸盐爆发消耗 Tregs，提高机体的免疫反应，延缓肿瘤生长。这可能与细胞的氧化还原状态有关，Tregs 中较高水平的过氧亚硝酸盐离子（ONOO^-）使其在接触 As₂O₃后更容易达到细胞毒性阈值。总体而言，As₂O₃通过调节 Tregs 的消耗减缓实体瘤的生长，提高机体对肿瘤细胞的免疫反应，为实体瘤免疫治疗提供了新的思路和机会。

八、Tregs 对实体瘤疫苗免疫治疗反应的影响

Tregs 具有抗肿瘤免疫作用，在一些临床前模型中，靶向 IL - 4 受体（CD25）消耗 Tregs 可恢复肿瘤免疫微环境中的抗肿瘤活性。然而，由于 CD25 不是 Treg 表面特异性标记受体，抗 CD25 治疗会同时损伤 CD25⁺ Teff，导致无法有效驱动抗肿瘤免疫。

随着二代测序技术的发展，能够鉴定肿瘤表面特异性抗原，有助于开发特异性抗癌疫苗。将诱导选择性 Treg 消耗的抗癌疫苗与其他疗法联合使用，可能提高癌症免疫治疗的疗效。在 BALB/c FoxP3^Dtr转基因小鼠的研究中，发现 DTX 可短暂消耗 Tregs，但在多次用药后，当 CD8⁺ T 细胞群体恢复时，Tregs 会再次出现。在肾脏和结直肠癌模型中，DTX 介导的 Treg 消耗导致肿瘤完全消退且无复发，而 DTX 介导的选择性 Treg 消耗与肽疫苗联合使用，即使在肿瘤生长 minimal 的模型中也会增加肿瘤生长并延迟生存期。在临床试验中，个性化 DC 疫苗与 Treg 耗竭联合使用可提高治疗效果，如将基于肿瘤相关抗原（TAAs）的个性化 DC 疫苗与低剂量环磷酰胺联合使用，可减少 Tregs 数量，提高疫苗的治疗效果。这些结果表明，选择性抑制 Tregs 在增强抗癌疫苗活性和提高实体瘤免疫治疗疗效方面起着重要作用。

九、Tregs 在不同实体瘤中的功能差异

Tregs 在肿瘤发生过程中主要抑制机体的免疫反应，对癌症患者的 OS 大多呈负调节作用。然而，Tregs 在不同类型或阶段的实体瘤中具有不同的预后影响。在 FoxP3⁺ Tregs 浸润水平较高的组织中，总体趋势是浸润越高，OS 越低，但在卵巢癌和胰腺癌中这种关联并不强。在结直肠癌、头颈部癌和食管癌中，较高的 FoxP3⁺ Treg 浸润却与 OS 异常增加有关。

对于同一癌症的不同亚型或不同阶段，Treg 浸润与预后的关系也不同。例如，在乳腺癌中，ER 状态不同导致 Tregs 的预后作用不同，FoxP3⁺ Tregs 高度浸润时，ER⁺乳腺癌患者预后较差，而 ER^-患者预后较好。在卵巢癌中，高 Tregs 浸润在晚期或高级别肿瘤中与生存期改善相关，而在其他阶段，Treg 浸润程度与肿瘤预后呈负相关。Tregs 在实体瘤中的差异预后表现可能与不同肿瘤类型或同一肿瘤类型内的生物学特性差异有关。因此，对不同阶段实体瘤进行特异性研究，有助于 Tregs 在改善免疫治疗结果中的应用。