综述：2025 年欧美视角下的套细胞淋巴瘤细胞治疗策略

本文聚焦套细胞淋巴瘤（MCL）细胞治疗，对比欧美在标准治疗场景中的差异，探讨了自体造血细胞移植（autoHCT）、嵌合抗原受体 T 细胞（CART）、异基因造血细胞移植（alloHCT）等疗法的应用、挑战与前景，为临床治疗提供参考。

套细胞淋巴瘤治疗现状与细胞治疗发展历程

套细胞淋巴瘤（MCL）自 40 多年前被识别为独特淋巴瘤类型以来，长期被视为预后较差的 B 细胞淋巴瘤。过去几十年间，随着早期自体造血细胞移植（autoHCT）、大剂量阿糖胞苷（ara - C）为基础的化疗免疫疗法、利妥昔单抗维持治疗，以及近年布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和嵌合抗原受体 T 细胞（CART）疗法等的应用，患者预后显著改善，但治愈仍面临挑战。

部分患者携带与化疗免疫疗法和 autoHCT 疗效不佳、BTKi 疗效受限相关的形态学和 / 或生物学风险因素，如母细胞样或多形性组织学、高增殖指数（Ki - 67>30%）和 TP53 基因相关异常，疾病在诊断后 24 个月内进展或复发（POD24）也与生存率降低密切相关，这些情况被认定为高风险 MCL。

细胞治疗在 MCL 治疗中应用已久。autoHCT 起初用于复发 / 难治性患者，随后发现用于一线治疗缓解后的巩固效果更佳，曾被视为年轻 MCL 患者标准一线治疗的基石。异基因造血细胞移植（alloHCT）具有潜在治愈可能，常用于年轻、体能状态良好、化疗敏感的挽救治疗患者。近年来，CART 疗法的出现极大拓宽了 MCL 细胞治疗选择，如靶向 CD19 的 Brexucabtagene autoleucel（Brexu - cel）和 Lisocabtagene maraleucel（Liso - cel）分别获批用于复发 / 难治性 MCL，CART 迅速取代 alloHCT 成为经二线系统治疗（含 BTKi）失败患者的首选标准治疗方案。

然而，近期治疗格局发生变化。BTKi 从挽救治疗前移至一线治疗，可能使一线 autoHCT 需求减少；多数患者接受 CART 挽救治疗后难以治愈；新型治疗手段如非共价 BTKi、尚未获批的维奈克拉、奥滨尤妥珠单抗、双特异性抗体和 BTK 降解剂等不断涌现，冲击着传统治疗框架。

细胞治疗的原理、效能与局限

1. autoHCT：autoHCT 的治疗原理是提高化疗强度至清髓剂量和 / 或进行清髓性全身照射（TBI），干细胞输注旨在恢复受损的造血功能，不具备真正的抗肿瘤活性。它能加深化疗免疫疗法的缓解程度，延长疾病控制时间，但对多数患者无治愈潜力，不过对除 TP53 异常外的高风险 MCL 患者有一定疗效。虽有研究表明 TBI 在疾病控制上可能优于 BEAM 高剂量疗法，但现有证据并不支持 TBI 的普遍优越性。autoHCT 的毒性相对较低，5 年非复发死亡率（NRM）低于 10%，主要风险包括典型急性毒性和继发性恶性肿瘤风险增加。
2. alloHCT：alloHCT 疗效主要源于移植物抗淋巴瘤效应（GVL），这是一种基于非特异性同种异体反应的免疫效应，赋予其治愈潜力，但也导致移植物抗宿主病（GVHD）、感染和内皮并发症等典型毒性。与 autoHCT 和 CART 疗法相比，alloHCT 的 NRM 更高，1 年发生率在 20% - 30%（即使采用减低强度预处理，RIC）。在化疗敏感疾病状态下进行 alloHCT，安全性和疗效更佳，对少数难治性 MCL 患者和高风险 MCL 患者也有效。由于 RIC 已成为 MCL 异基因移植的标准治疗，使得老年和合并症较多的患者也能接受该治疗。此外，在 MCL 异基因移植中，匹配的无关供体和单倍体相合供体是合理的替代选择，供体可用性不再是瓶颈。与普通人群相比，异基因移植患者发生第二原发性癌症的总体风险相似，但某些涉及皮肤、黏膜和骨骼的实体肿瘤风险有所不同。
3. CART：CART 疗法是靶向细胞免疫疗法，目前用于 MCL 的 CART 细胞源于自体，若患者未接受过 alloHCT，几乎无 GVHD 风险。然而，常用的商业产品（如 Brexu - cel）存在明显的相关毒性，尤其是神经毒性和感染，导致 1 年 NRM 发生率约 10%，Liso - cel 在关键 MCL 试验中也显示出较高的感染风险。尽管 CART 疗法在难治性和高风险 MCL 中总体缓解率和完全缓解率较高，但仍有持续复发情况，其在 MCL 中的治愈潜力尚不明确。此外，还存在继发性肿瘤风险，特别是治疗相关骨髓增生异常综合征 / 急性髓系白血病（t - MDS/AML），而 CAR - T 治疗后发生外周 T 细胞淋巴瘤的风险和因果关系仍存在争议。
4. 双特异性抗体：双特异性抗体类似 CART 疗法，属于靶向免疫疗法，可在体内将 T 细胞导向肿瘤细胞，针对 B 细胞淋巴瘤多使用抗 CD20 / 抗 CD3 融合分子。它是细胞免疫治疗诱导剂，并非细胞疗法本身，优势在于产品为蛋白质而非细胞，无需体外获取，减少相关工作和时间延迟。虽然感染仍是重大威胁，但严重细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性风险比 CART 疗法低 5 - 10 倍。目前，双特异性抗体在 MCL 中的应用经验有限，尚未获批用于该适应症，但初步数据显示其缓解率与 Brexu - cel 和 Liso - cel 相近，不过缓解持续时间尚不清楚。

细胞治疗的适应证

1. 一线治疗：基于欧美研究，以大剂量 ara - C 为基础的化疗免疫疗法联合 autoHCT 巩固治疗，曾是 2000 年代以来年轻（≤65 岁）MCL 患者的标准一线治疗方案，4 年无进展生存率（PFS）可达≥70%，加用 3 年利妥昔单抗维持治疗后可超 80%。但近期美国 NCTN 试验 EA4151 的中期分析显示，对于经利妥昔单抗为基础的化疗免疫疗法后达到代谢完全缓解（CR）且微小残留病（MRD）清除（灵敏度为 1×10^-6）的初治 MCL 患者，一线 autoHCT 并无获益，不过在诱导治疗后 MRD 仍阳性的患者中，autoHCT 可能有益。同时，探索 BTKi 作为一线治疗的试验对 upfront 高剂量治疗的作用提出质疑，如大型 TRIANGLE 试验表明，当伊布替尼（ibrutinib）用于诱导和维持治疗时，autoHCT 巩固治疗在无失败生存期方面并无优势，但该试验随访时间较短，不能排除伊布替尼单药（I arm）与联合 autoHCT（A + I arm）相比在利妥昔单抗维持治疗结束 4 年后的劣势。此外，TRIANGLE 试验的亚组分析显示，在某些高风险亚组中，即使接受伊布替尼诱导和维持治疗，autoHCT 仍有改善无失败生存期的趋势，这些亚组包括增殖率 > 30%、母细胞样组织学和 p53 表达增加的患者。目前尚不清楚用奥滨尤妥珠单抗替代利妥昔单抗是否能带来额外益处，以及是否能避免一线使用伊布替尼或 autoHCT。另外，新型 BTKi（如阿卡替尼、泽布替尼、皮托布鲁替尼）在一线治疗中是否能提供类似疗效且毒性更低，也有待研究。

近期一项 2 期试验数据显示，泽布替尼、奥滨尤妥珠单抗和维奈克拉联合（“BOVen” 方案）用于 TP53 突变的初治 MCL 患者，2 年 PFS 超 70%，挑战了 TRIANGLE 试验中 I 和 A + I 组的结果，但该方案疗效仍需更长时间随访确认。尽管 BOVen 方案各成分目前均未获批用于 MCL 一线治疗，但在美国，该方案被列为 NCCN 指南中 TP53 突变患者的合适选择。

CART 作为 MCL 一线治疗仍处于实验阶段，应仅在临床试验中开展，如 NCT05495464 和 NCT064822684 试验，旨在探究 Brexu - cel 在含 BTKi 和利妥昔单抗治疗框架下，对高风险初治 MCL 患者的影响。

鉴于 alloHCT 的风险和现代一线疗法的良好前景， upfront alloHCT 在当前 MCL 治疗算法中尚未确立地位，即使在临床试验中也是如此。

基于上述考虑，欧美在 MCL 一线细胞治疗的推荐总结如下：

分类	欧洲视角	美国视角
标准风险 MCL，有 BTKi 可用	讨论 TRIANGLE 试验长期随访缺失的不确定性后，选择 TRIANGLE 试验的 A + I 或 I 方案（即不进行 autoHCT）	选择 TRIANGLE 试验的 I 方案（使用阿卡替尼或泽布替尼），或采用利妥昔单抗 / BTKi 联合方案
标准风险 MCL，一线无 BTKi 可用	选择 TRIANGLE 试验的 A 方案（若有奥滨尤妥珠单抗，可用于维持治疗）	若 PET 和 MRD 阴性（灵敏度为 1×10-6），遵循 EA4151 方案（即 3 年利妥昔单抗维持治疗，但不进行 autoHCT）。对 MRD 阳性且化疗敏感的病例，考虑 autoHCT
高风险 MCLb，有 BTKi 可用	若有临床 CART 试验，入组治疗；否则选择 TRIANGLE 试验的 A + I 方案（若诱导治疗后 PET/MRD 阴性，可选择 I 方案）	若有临床试验，入组治疗。否则，对非 TP53 突变患者，按上述标准风险治疗或采用利妥昔单抗 / BTKi 联合方案。对 CART eligible 患者，避免使用苯达莫司汀方案。对 TP53 突变患者，使用 BOVen 方案
高风险 MCLb，一线无 BTKi 可用	若有临床 CART 试验，入组治疗；否则选择 TRIANGLE 试验的 A 方案	该情况不太可能，因为阿卡替尼已获批用于一线治疗，且 NCCN 指南支持在一线使用二代 BTKi
注：b高风险 MCL 定义为增殖率 > 30% 或母细胞样变异、免疫组化显示 P53 过表达或 TP53 突变。

2. 二线治疗：在利妥昔单抗 / BTKi 时代之前，挽救性 autoHCT 用于化疗敏感、未接受过 HCT 的 MCL 患者，4 年 PFS 为 30% - 60%。但由于近期一线治疗常包含 autoHCT，当前二线治疗中符合移植条件且未接受过 HCT 的患者较少。若一线 autoHCT 逐渐被 BTKi 替代，这一情况可能改变，但多数基于 BTKi 的一线方案早期复发患者具有高风险特征，BTKi 难治患者进行自体移植的可行性和疗效尚不清楚。二线治疗中，部分患者未使用过 BTKi 或已停用多年，BTKi 是合理选择，CART（至少在美国）也是可选项。因此，未来几年挽救性 autoHCT 在复发 / 难治性 MCL 二线治疗中的复兴可能性不大，这也符合近年来淋巴瘤治疗中 autoHCT 使用减少的趋势。

在欧洲，Brexu - cel 仅在经包括 BTKi 的二线系统治疗后获批使用，而美国 FDA 标签仅注明 “复发或难治性 MCL”。Liso - cel 的 FDA 标签与 EMA 批准的 Brexu - cel 标签相似，在欧洲尚未获批用于 MCL。这意味着在美国，Brexu - cel 可按标签用于未使用过 BTKi 的二线患者，尽管该用法的证据有限。ZUMA - 2 队列 3 研究了 95 例未使用过 BTKi 的复发 / 难治性 MCL 患者（多数为二线治疗），近一半患者有高风险特征（如高 KI - 67 和 / 或 TP53 异常），虽完全缓解率达 73%，但中位 PFS 为 27 个月，与使用过 BTKi 的队列 1（26 个月）相当。一项真实世界分析比较了 24 例未使用过 BTKi 和 144 例使用过 BTKi 的高风险复发 / 难治性 MCL 患者，也得出类似结果。因此，至少在无高风险标准的情况下，二线 Brexu - cel 并不明显优于二线伊布替尼单药治疗。高风险 / POD24 患者接受二线 BTKi 治疗时应密切监测，若疗效不佳应尽早考虑 CART 治疗。

对于一线 BTKi 治疗进展且无合理替代疗法的患者，若能获得报销或有临床试验机会，可考虑二线 CART 治疗。

对于化疗敏感的复发 / 难治性 MCL 患者，伴有 TP53 异常和 POD24，接受巩固性 alloHCT 后，3 年 PFS 可达约 60%，可实现持久疾病控制。在 CART 不可用的地区，alloHCT 可作为高风险 MCL 和 / 或对 BTKi 治疗反应不佳患者的二线巩固选择。

欧美在 MCL 二线细胞治疗的推荐如下：

分类	欧洲视角	美国视角
未使用过 BTKi 且未接受过 autoHCT；无高风险特征	若挽救化疗（非 BTKi）达到完全缓解，考虑 autoHCT	对首次缓解期长、现处于第二次完全缓解的年轻患者，视情况考虑 autoHCT。否则优先选择 BTKi
未使用过 BTKi，接受过 autoHCT；无高风险特征	若达到完全缓解，使用 BTKi，无需细胞治疗巩固	-
未使用过 BTKi 且有高风险特征	使用 BTKi，若疗效不佳，尽早考虑 CART（或 CART 不可用时考虑 alloHCT）；或直接参加 CART 试验	使用 BTKi，随后进行 CART 巩固。对老年 / 体能状态不佳且对 BTKi 有反应的患者，CART 可留作下一线治疗
使用过 BTKi	使用 CART。若距上次 BTKi 治疗已数年且患者此前未进展，考虑再次使用 BTKi	-

3. 三线及以上治疗：由于几乎所有患者在一线或二线治疗中都接受过 BTKi，对于符合条件且未接受过 CART 的患者，三线及以上治疗中 CART 似乎是首选方案。Brexu - cel 和 Liso - cel 的两项批准试验以及多项大型真实世界研究（均针对 Brexu - cel）显示，在这一预后较差的情况下，完全缓解率高达 65% - 80%，12 个月 PFS 率为 50% - 70%，高风险 MCL（包括 POD24 患者）也有一定疗效，但部分研究中这些亚组患者预后相对较差。然而，即使在批准试验中进行更长时间随访，生存曲线仍未出现明显平台期，中位 PFS 和总生存期（OS）为 15 - 25 个月。此外，12 个月 NRM 率相对较高（7% - 18%），感染是导致 NRM 的主要原因，同时，Brexu - cel 存在较高的严重神经毒性风险（≥G3 级，15% - 30%），对多数老年 MCL 患者负担较大。在该情况下，非共价 BTKi 皮托布鲁替尼是一种有标签的替代药物，安全性良好，但疗效明显较差，完全缓解率为 20%，中位 PFS<8 个月。

虽然年龄≥65 岁与 NRM 增加相关，但与大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）类似，MCL 进行 CART 治疗时难以明确界定年龄限制。关于合并症的影响，目前缺乏 MCL 特异性分析，但参考 LBCL 进行 CART 治疗的策略，体能状态（PS）、年龄和合并症共同决定 CART eligibility 较为合理。从安全性和疗效角度，MCL 合并中枢神经系统（CNS）受累患者接受 CARs 治疗并无禁忌。

在 CART 治疗前的维持 / 桥接治疗方面，维持治疗指从确定 CART 治疗适应证到进行白细胞单采期间的治疗，桥接治疗指白细胞单采至 CART 输注期间的治疗。法国 Brexu - cel 真实世界研究发现，认为无需桥接治疗或对桥接治疗有反应的患者生存获益，但美国、英国的分析以及批准试验中未发现类似效果。此外，缺乏证据表明淋巴细胞清除前的肿瘤负荷和肿瘤活性与 MCL 的 CART 治疗结局相关。因此，与 LBCL 类似，MCL 维持 / 桥接策略的实际价值尚未确定，但从理论上讲，桥接治疗有助于控制症状、稳定患者状态并减轻淋巴瘤炎症反应。推荐用于共价 BTKi 难治患者的维持 / 桥接方案包括有标签的皮托布鲁替尼，以及维奈克拉与共价 BTKi 和 CD20 抗体的联合方案。双特异性抗体虽未获批，但也是一种桥接选择。常规化疗免疫疗法可尝试用于维持 / 桥接，但应避免使用含苯达莫司汀的方案，因其具有严重的淋巴细胞耗竭作用。

虽然有众多研究证实 alloHCT 对 MCL 有效，但关于其在 BTKi 预处理患者中的可行性证据有限，且几乎没有关于 MCL 患者接受 CD19 CART 治疗后进行 alloHCT 的有效数据。EBMT 近期发表的研究显示，272 例 BTKi 治疗后接受 alloHCT 的 MCL 患者，12 个月时 OS、PFS、NRM 和复发率分别为 66%、56%、19% 和 26%。多变量 Cox 回归分析表明，与 ZUMA - 2 患者群体相比，该组患者的 OS 和 NRM 较差，PFS 和复发率无显著差异；倾向得分匹配分析也显示类似结果。因此，鉴于 NRM 相关的生存优势，对于 BTKi 治疗后复发 / 难治性 MCL 患者，应优先选择 CART 而非 alloHCT 作为一线细胞免疫治疗，尽管长期来看 alloHCT 可能在疾病控制方面更优。<