工程化过表达PD-L1的β细胞微球与藻类构建人工胰腺改善1型糖尿病

时间：2025年4月19日

来源：Cell Reports Physical Science

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本研究创新性地将过表达PD-L1的β细胞微球（PD-L1 β-MCSs）与产氧藻类共封装于藻酸盐 hydrogel 中，构建具有免疫调节功能的人工胰腺（aPancreas）。PD-L1通过外泌体（Exo）诱导T细胞耗竭并促进巨噬细胞M2极化，同时藻类（Chlorella）通过光合作用缓解移植区缺氧。该双功能系统显著改善STZ诱导的1型糖尿病（T1D）小鼠高血糖，减少CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润和纤维化沉积，为T1D治疗提供新型细胞疗法方案。

研究背景

1型糖尿病（T1D）的核心病理特征是胰岛β细胞被自身免疫系统破坏。当前胰岛移植面临供体短缺、免疫排斥和缺氧三大挑战。程序性死亡配体1（PD-L1）作为关键免疫检查点分子，可通过PD-1/PD-L1轴诱导T细胞耗竭。藻类（Chlorella）的光合作用能力为缺氧环境提供创新解决方案。

技术创新

研究团队通过慢病毒转染构建稳定过表达EGFP-PD-L1的β细胞系，采用悬滴法培养成直径360-380μm的微球（β-MCSs）。透射电镜显示PD-L1 β细胞外泌体（Exo）直径70-80nm，Western blot证实其携带PD-L1和标志蛋白CD63/HSP70。共培养实验表明，这些Exo能通过结合CD4⁺ T细胞表面PD-1，使CD69⁺活化T细胞比例降低39.3%，并抑制巨噬细胞向促炎M1型分化。

双功能人工胰腺

将β-MCSs与产氧藻类共封装于藻酸盐 hydrogel，形成具有天然胰腺形态的植入体。体外实验显示该体系能响应葡萄糖浓度变化（2mM vs 20mM）动态分泌胰岛素，在缺氧环境下藻类可使溶解氧浓度提升2.3倍。蛋白质组学分析揭示PD-L1 β细胞Exo中糖酵解通路相关蛋白（如PKM、糖原磷酸化酶）表达显著改变。

动物模型验证

在STZ诱导的T1D小鼠模型中，PD-L1-β-MCSs aPancreas移植组血糖在14天内恢复正常，且联合藻类治疗组维持正常血糖达60天。免疫组化显示移植体周围CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润减少70%，α-SMA⁺纤维化面积降低45%。葡萄糖耐量试验证实移植体具有生理性胰岛素分泌功能，C肽水平较空白组提高3.2倍。