在癌症的世界里，结直肠癌（CRC）就像一个顽固的 “敌人”，严重威胁着人类的健康。全球范围内，CRC 是最常见的肿瘤之一，2022 年新诊断的癌症病例中，CRC 占比达到 9.6% 。一旦癌症发生转移，情况更是雪上加霜，患者的 5 年生存率大幅下降，生活质量也严重受损，而且目前针对转移性 CRC 的多种治疗手段效果都不尽如人意，患者对这些治疗的反应较差，这就迫切需要寻找新的治疗靶点来对抗这个 “敌人”。
随着科学技术的不断发展，人们对生命奥秘的探索也越来越深入。在分子生物学领域，RNA 修饰逐渐走进了科学家们的视野。RNA 修饰就像是给 RNA 分子加上了各种 “小标签”，这些 “标签” 在 RNA 的生命周期中起着至关重要的作用，它们可以影响 RNA 的结构、稳定性以及与蛋白质的相互作用，进而调控基因表达等重要过程。其中，N7 - 甲基鸟苷（m7G）是一种常见的 RNA 甲基化修饰，而甲基转移酶 1（METTL1）是催化 m7G 修饰的关键酶。已有研究发现，METTL1 在多种癌症中表达增加，暗示着 m7G 修饰和 METTL1 在癌症发展进程中有着重要作用。但在转移性 CRC 中，m7G 修饰究竟扮演着怎样的角色，还不得而知。
为了揭开这个谜团，浙江大学医学院附属第二医院的研究人员展开了一系列研究。他们通过生物信息分析、体外和体内实验等多种手段，深入探究了 METTL1 在 CRC 进展中的作用。研究发现，METTL1 在转移性 CRC 中显著上调，并且通过 m7G 修饰稳定细胞间黏附分子 - 1（ICAM-1），在 CRC 转移过程中发挥着关键作用。这一发现意义重大，为转移性 CRC 的治疗提供了新的潜在靶点，有望为患者带来新的希望。该研究成果发表在《Molecular and Cellular Biochemistry》杂志上。
研究人员开展研究时运用了多种关键技术方法。首先，通过分析公共数据库中的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，筛选出与 CRC 转移相关的基因；接着进行细胞实验，对 CRC 细胞系 HCT116 和 RKO 进行转染操作，改变 METTL1 的表达水平；同时构建体内小鼠转移模型，模拟 CRC 转移过程；还利用甲基化 RNA 免疫沉淀（MeRIP）技术检测 m7G 修饰水平，通过 RNA 降解实验探究 ICAM-1 mRNA 的稳定性 。
下面来看具体的研究结果：
- METTL1 与 CRC 进展的关联：分析 23 个 CRC 样本的 scRNA-seq 数据，发现 28 号细胞簇与晚期 CRC 阶段密切相关。通过交集分析确定了 5 个候选基因，RT-qPCR 分析显示肿瘤组织中 METTL1 表达显著高于正常组织。孟德尔随机化（MR）分析表明 METTL1 表达与 CRC 风险呈正相关，且高表达 METTL1 的患者总体生存率较差。
- METTL1 在 CRC 转移中的作用：转染靶向 METTL1 的 siRNA 后，HCT116 和 RKO 细胞的迁移能力显著下降；过表达 METTL1 则增强细胞迁移和侵袭能力。构建 METTL1 稳定敲除细胞系，其迁移和侵袭率也明显降低。体内实验也证实，METTL1 敲除的小鼠生物发光信号强度显著降低，说明 METTL1 可诱导 CRC 体内转移。此外，通过拯救实验发现，野生型 METTL1 可恢复细胞迁移能力，而催化失活的突变体则不能，证明了 METTL1 甲基转移酶活性在促进 CRC 转移中的关键作用。
- ICAM-1 是 CRC 中 METTL1 的潜在下游靶点：对 METTL1 敲除的 HCT116 细胞进行转录组测序，确定了差异表达基因。RT-qPCR 验证发现，ICAM-1 在 METTL1 敲除的细胞中表达显著降低，过表达 METTL1 则使 ICAM-1 表达增加。分析 TCGA 数据库发现，在晚期 CRC 中 METTL1 与 ICAM-1 表达呈正相关。MeRIP-qPCR 分析表明，METTL1 过表达显著提高 ICAM-1 mRNA 的 m7G 修饰水平，且肿瘤组织中 m7G 修饰的 ICAM-1 mRNA 比正常组织更丰富。
- METTL1 通过稳定 ICAM-1 mRNA 促进 CRC 转移：在 METTL1 敲除的 CRC 细胞中过表达 ICAM-1，细胞迁移能力显著增加，小鼠体内生物发光信号也更强。MeRIP-qPCR 显示，METTL1 敲除降低 ICAM-1 mRNA 的 m7G 水平，野生型 METTL1 可恢复，而酶活性丧失的 METTL1 则无此作用。RNA 降解实验表明，野生型 METTL1 延长 ICAM-1 mRNA 的半衰期，而 METTL1 沉默则缩短其半衰期，突变体无明显影响，说明 METTL1 通过 m7G 修饰稳定 ICAM-1 mRNA，促进 CRC 转移。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 METTL1 介导的 m7G 修饰通过稳定 ICAM-1 促进 CRC 转移。METTL1 在 CRC 中显著上调，与患者预后不良相关。m7G 修饰可以稳定 ICAM-1 mRNA，增加其稳定性，减少降解，从而提高 ICAM-1 蛋白水平，增强其促转移作用。此外，研究还发现 METTL1 影响上皮 - 间质转化（EMT）相关蛋白表达，ICAM-1 可能通过激活相关信号通路调控 EMT 过程，而 METTL1 可能通过稳定 ICAM-1 mRNA 进一步增强这些信号通路 。
这项研究为理解 CRC 转移的分子机制提供了新的视角，METTL1 有望成为转移性 CRC 治疗的潜在靶点。未来还需要进一步研究 METTL1 相关的分子相互作用，并在临床前和临床研究中评估 METTL1 抑制剂的效果，为改善晚期 CRC 患者的治疗效果带来新的希望。
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