DNAJ 蛋白（也叫 HSP40 和 J 结构域蛋白（JDP）），其 J 结构域可调节分子伴侣 HSP70 的多种功能和特异性。J 结构域是一种由 70 个氨基酸序列组成的四螺旋发夹结构，在螺旋 II 和 III 之间有保守的 His-Pro-Asp（HPD）三肽基序，靠螺旋 I 和 IV 之间的相互作用形成反平行环结构。大肠杆菌的 HSP40 即 DnaJ，协助 DnaK（大肠杆菌中的 HSP70）参与新生蛋白质折叠、蛋白质转运、热休克反应和底物蛋白解聚。人体细胞编码 11 种 HSP70 和超 49 种 DNAJ。

DNAJ 蛋白基于结构域架构分为 DNAJA、DNAJB 和 DNAJC 三类。DNAJA 与大肠杆菌 DnaJ 结构域架构相似，有 N 端 J 结构域、甘氨酸和苯丙氨酸（G/F）富集区、锌指样区域（ZFLR）等。无 ZFLR 的 DNAJ 蛋白归为 DNAJB 类，其他含 J 结构域的归为 DNAJC 类。不过，由于 DNAJ 蛋白功能重叠，这种分类存在混淆。

DNAJAs 主要协助 HSP70 维持蛋白质稳态，促进蛋白质折叠和降解；DNAJCs 有复杂细胞功能，如维持突触和单胺代谢 ，对神经功能很重要。DNAJBs 在蛋白质聚集相关疾病中作用关键，可预防和分解致病蛋白聚集，减轻细胞内有毒聚集体负担。而且，DNAJBs 突变与多种神经和神经肌肉疾病有关，表明其对维持细胞蛋白质稳态意义重大，它能分解和降解与多种神经退行性疾病相关的致病蛋白，像阿尔茨海默病（AD）中的淀粉样 β（Aβ）和 tau 蛋白、帕金森病（PD）中的 α- 突触核蛋白（α-syn）等。

人类 DNAJ 蛋白的三个类别，是依据其结构域组织以及与大肠杆菌 DnaJ 的序列相似性来划分的。DNAJA 包含一个 N 端 J 结构域，接着是一段无规则结构且富含甘氨酸 - 苯丙氨酸（G/F 富集）的连接区域，两个 C 端双 β - 桶状结构域（也称作 β - 夹心结构域，βS I 和 βS II ），其中 CTDI 含有锌指样区域（ZFLR） ，CTDII ，还有一个二聚化结构域。而 DNAJBs 的结构组成较为多样，在后续探讨其功能机制时，这种结构上的差异发挥着关键作用。

DNAJ 蛋白与核苷酸交换因子（NEF）协同，助力 HSP70 介导错误折叠蛋白的重折叠，以此维持细胞蛋白质稳态。具体过程为，DNAJ 先结合到底物的疏水残基上，促使底物与 ATP 结合的、低亲和力的 HSP70 的底物结合结构域相结合。随后，J 结构域与 HSP70 的相邻区域结合，刺激与底物结合的 HSP70 的 ATP 酶活性。ATP 水解后，HSP70 转变为高亲和力状态，紧紧抓住底物，之后在 NEF 作用下，ADP 被 ATP 取代，HSP70 恢复低亲和力状态，释放底物，完成一次蛋白质重折叠循环。这一过程对于维持细胞内蛋白质的正常构象和功能至关重要，一旦出现异常，就可能引发蛋白质聚集相关疾病。

DNAJBs 的多样性以及它们在细胞不同区室的定位，使其能对多种易于聚集的底物蛋白产生有效选择性。目前，已对 DNAJB1 - HSP70 - HSP110 系统分解淀粉样聚集体的潜力展开研究，但其他 DNAJBs 在改善淀粉样病变方面的活性尚未深入探索。另外，像 DNAJB6 和 DNAJB8 中富含丝氨酸 / 苏氨酸（S/T）区域在预防蛋白质聚集方面的机制和具体功能也有待进一步研究。深入探究这些内容，将有助于挖掘 DNAJBs 在蛋白质聚集相关疾病治疗方面的潜力，为开发新的治疗策略提供理论依据 。