在生活中，慢性疼痛就像一个顽固的 “小怪兽”，时刻折磨着人们。尽管医学不断进步，可它依然是治疗领域的一大难题，严重影响着患者的生活质量。比如，很多人术后长期被慢性疼痛困扰，不仅身体痛苦，心理上也承受着巨大压力。在探寻慢性疼痛的防治方法时，科学家们发现免疫系统在其发病机制中起着关键作用。而且，像运动这种对慢性疼痛有保护作用的方式，也和免疫系统密切相关，其中核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）通路更是备受关注。富马酸二甲酯（DMF）作为一种能调节免疫系统、激活 Nrf2 通路的药物，之前多在疼痛发生后使用，它在疼痛预防方面的效果却鲜为人知。基于此，来自国外的研究人员开展了一项重要研究，其成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上。
研究人员为了探究 DMF 预处理能否保护大鼠免受慢性疼痛及其共病的侵害，以及这种保护作用是否与 Nrf2 通路有关，进行了一系列实验。他们主要运用了以下几种关键技术方法：一是建立 spared nerve injury（SNI）大鼠模型来模拟神经病理性疼痛；二是通过行为学测试，如 von Frey 测试评估机械性异常疼痛、蔗糖偏好测试（SPT）评估抑郁样行为等；三是采用 Western blot 技术检测相关蛋白的表达水平；四是利用 Multiplex Bead-based immunoassay 检测细胞因子和趋化因子的蛋白表达。
研究结果如下：
- DMF 预处理减轻 SNI 诱导的机械性异常疼痛和相关情绪障碍：研究人员用 DMF 对大鼠进行 4 种不同方案处理，包括连续处理（DMF-DMF）、预处理（DMF-VEH）、早期处理（VEH-DMF）和对照组（VEH-VEH）。在雄性大鼠中，DMF 预处理和连续处理在术后第一周就展现出减轻机械性异常疼痛的效果，且能预防抑郁样行为。在雌性大鼠中，DMF 预处理的效果相对有限且不持久。这表明 DMF 预处理对不同性别的大鼠影响存在差异。
- DMF 预处理调节免疫反应：通过检测细胞因子和趋化因子，发现 VEH-DMF 处理增加了抗炎细胞因子（如 IL-10、G-CSF 等）和一些多效性细胞因子（如 IL-6、干扰素 -γ（IFN-γ）、IL-17A）以及趋化因子 CXCL2 的蛋白水平，DMF-VEH 处理显著降低了瘦素水平。这说明 DMF 预处理能够调节免疫系统，使免疫反应向抗炎方向转变。
- DMF 预处理的保护作用与 Nrf2 通路相关：
- Nrf2 激活与 DMF 对慢性疼痛发展的保护作用相关：使用 Nrf2 抑制剂葫芦巴碱（Trigonelline）后，DMF 对 SNI 诱导的机械性和冷异常疼痛的保护作用消失，这表明 Nrf2 激活在 DMF 预防慢性疼痛中起到关键作用。
- Nrf2 激活与 DMF 对慢性疼痛共病的保护作用相关：在焦虑样行为、认知功能障碍和抑郁样行为测试中，DMF 预处理能减轻这些共病症状，但在葫芦巴碱存在时，其保护作用减弱，这进一步证明 Nrf2 通路与 DMF 对慢性疼痛共病的保护作用密切相关。
- DMF 预处理显著降低 ATF-3 蛋白水平：DMF 预处理能使神经元损伤标记物 ATF-3 蛋白水平显著降低，且这种作用在术后 49 天依然存在，葫芦巴碱能取消 DMF 的这种效果，这表明 DMF 预处理的保护作用可能通过影响 ATF-3 蛋白水平来实现。
研究结论和讨论部分指出，DMF 作为一种免疫调节药物，在慢性疼痛预防方面展现出巨大潜力。它不仅能减轻神经病理性疼痛，还对慢性疼痛常见的共病，如焦虑、抑郁和认知功能障碍有一定的预防作用。其作用机制与 Nrf2 通路的激活以及对免疫系统的调节密切相关，同时 ATF-3 蛋白水平的变化也在其中起到重要作用。然而，研究也发现 DMF 的作用可能还涉及其他因素，且不同性别大鼠对 DMF 预处理的反应存在差异，这为后续研究指明了方向。总的来说，这项研究为慢性疼痛的预防提供了新的思路和潜在靶点，有望推动慢性疼痛防治领域的进一步发展。
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