Caveolin-1 通过调控降钙素受体样受体及神经炎症影响女性偏头痛的机制研究

为探究 Caveolin-1（CAV1）在偏头痛中的作用，研究人员以雌性小鼠为模型，分析其对降钙素受体样受体（CLR）及神经炎症的调控。发现 CAV1 负调控 CLR 稳定性，抑制 ERK/CREB 信号及小胶质细胞活化，为偏头痛治疗提供新靶点。

偏头痛是一种常见的神经血管疾病，多发于女性，常伴随恶心、呕吐、畏光等症状，严重影响患者生活质量。目前，针对降钙素基因相关肽（CGRP）通路的疗法是主要治疗手段，但关于 CGRP 受体核心亚基降钙素受体样受体（CLR）的调控机制及相关神经炎症过程仍不明确。为深入了解偏头痛的发病机制并寻找新的治疗靶点，武汉大学人民医院的研究人员开展了相关研究，探讨 Caveolin-1（CAV1）在 CLR 调控和偏头痛中的作用，研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：建立雌性小鼠硬脑膜炎症汤（IS）诱导的偏头痛模型；运用慢病毒过表达 CAV1，利用小干扰 RNA（siRNA）技术下调 CAV1；使用甲基 -β- 环糊精（MβCD）抑制小窝介导的内吞作用；通过生物化学、多重免疫组织化学染色、内吞实验和免疫共沉淀等技术探究分子机制；进行 von Frey 纤维法、自发疼痛行为计数、光暗箱实验和丙酮试验等行为学评估。

CAV1 与 CLR 的表达变化及偏头痛模型建立

通过反复 IS 刺激建立偏头痛模型，结果显示，与对照组相比，模型组小鼠眶周机械阈值降低，头部搔抓次数、冷冻时间、冷痛评分增加，光暗箱实验中在光区时间减少，表明模型建立成功。免疫荧光和 Western blot 显示，模型组小鼠三叉神经尾核（TNC）中 CLR 表达上调且内化增加，CAV1 表达下调，提示两者在偏头痛病理生理中可能具有相反作用。

CAV1 与 CLR 的相互作用及对其表达的调控

在 SH-SY5Y 细胞中，不同浓度 CGRP 刺激显示，高浓度 CGRP 可降低 CAV1 蛋白表达，而 CLR 表达增加，两者可能存在负调控关系。免疫共沉淀和免疫荧光证实 CAV1 与 CLR 直接相互作用并共定位。过表达 CAV1 可降低 CLR 蛋白水平，敲低 CAV1 则导致 CLR 积累，表明 CAV1 通过直接相互作用负调控 CLR 表达。

CLR 内化途径及 CAV1 的调控作用

IS 刺激使小鼠三叉神经节中 CLR 阳性细胞数及内化率增加，膜 / 胞质 CLR 比率降低。过表达 CAV1 促进 CLR 内化，使用内吞抑制剂发现小窝介导的内吞是 CLR 内化的主要途径，尼 astatin 可显著抑制 CLR 内化，证实 CAV1 通过小窝介导的内吞促进 CLR 内化及下调。

CAV1 对 ERK/CREB 通路及神经炎症的影响

IS 刺激导致小鼠 TNC 中 ERK1/2 和 CREB 磷酸化水平升高，小胶质细胞标记物 IBA1 immunoreactivity 增强，炎症因子 TNFα 和 IL-1β 水平升高。过表达 CAV1 可抑制 ERK/CREB 通路激活，其条件培养基处理 BV2 细胞可减少炎症因子释放，表明 CAV1 通过抑制 ERK/CREB 通路和小胶质细胞活化减轻神经炎症。

CAV1 敲低和过表达对偏头痛的影响

敲低 CAV1 的小鼠出现类似 IS 刺激的偏头痛样行为，ERK/CREB 磷酸化、CLR 水平及炎症因子升高，小胶质细胞活化加剧。过表达 CAV1 则减轻 IS 诱导的偏头痛样行为，降低 CLR 水平、ERK/CREB 磷酸化及炎症因子表达，抑制小胶质细胞活化，表明 CAV1 缺失可加重偏头痛病理，过表达则具有保护作用。

MβCD 对偏头痛的治疗作用

MβCD 处理可抑制 CLR 内化，降低 ERK/CREB 激活和炎症因子产生，减轻 IS 诱导的偏头痛样行为，提示阻断 CAV1-CLR 轴可能是有效的治疗策略。

研究结论表明，CAV1 通过小窝介导的内吞作用负调控 CLR 稳定性，抑制 ERK/CREB 信号通路和小胶质细胞介导的神经炎症，从而减轻偏头痛样行为。该研究揭示了 CAV1 在偏头痛中的重要作用，为偏头痛的治疗提供了新的靶点和思路。未来研究需进一步探讨 CAV1 在雄性小鼠中的作用、与其他受体的相互作用及最佳给药策略等，以推动其临床转化。