综述：炎症性肠病相关脊柱关节炎的诊断与管理的实用建议

本综述由克利夫兰诊所专家团队撰写，为胃肠病学家提供了炎症性肠病（IBD）相关脊柱关节炎（SpA）的实用诊疗框架。文章系统梳理了筛查工具（如DETAIL问卷）、诊断标准（ASAS/ECCO/CHASE共识）及治疗策略（强调抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）药物和JAK抑制剂（JAKi）的核心地位），并指出当前证据缺口，呼吁多学科协作以改善患者预后。

引言

炎症性肠病（IBD）是一组慢性炎症性疾病，主要累及胃肠道管腔，但也常伴随多种肠外表现（EIMs）和其他免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）。炎症性脊柱关节炎（SpA）是最常见的肠外表现之一，然而令人惊讶的是，关于其最佳诊断和管理方法的循证指导仍然有限。这令人担忧，因为若不进行适当治疗，SpA会影响患者的健康相关生活质量，并可能导致残疾进展。本综述旨在为胃肠病学从业者提供关于IBD相关轴向SpA（axSpA）和外周SpA（pSpA）诊断与管理的实用方法的高层次概述。

流行病学与临床表现

IBD-pSpA相当常见，队列研究中的患病率高达40%。如其名称所示，IBD-pSpA累及外周关节。由我们团队领导的多中心前瞻性注册研究“愈合关节炎、皮肤和眼EIMs队列（CHASE-EIM）”为了解外周关节受累模式及其与肠道疾病活动度的关联提供了一些见解。该队列106名患者的初步数据显示，51名（49.5%）患者受累关节少于5个，52名（50.5%）患者受累关节≥5个。最常受累的关节是手部（n=72, 67.9%），其次是膝关节（n=56, 58.2%），手部和膝关节同时受累（n=10, 9.4%）是该队列中最常见的组合。总体而言，IBD-pSpA与客观的肠道IBD疾病活动度标志物无关，关节分布模式与肠道疾病活动度标志物（包括粪便钙卫蛋白升高>150μg/g、影像学显示活动性IBD或内镜下发现活动性克罗恩病（CD））之间无统计学显著关联。值得注意的是，分析确实发现膝关节受累与C反应蛋白（CRP）升高（比值比[OR] 4.3；95%置信区间[CI] 1.18-21.0；p=0.04）和内镜下活动性溃疡性结肠炎（UC）（OR, 5.9; 95% CI, 1.16-37.0; p=0.04）之间存在统计学显著关联。

IBD-axSpA比IBD-pSpA少见，患病率约为10%。如其名称所示，IBD-axSpA累及脊柱和骶髂关节。IBD-axSpA的病程独立于IBD疾病活动度。由于axSpA若不加治疗有进展为致残性并发症的风险，早期识别和治疗至关重要。

需要指出的是，本综述讨论的两种SpA亚型与IBD患者中另一种常见发现——关节痛的区别在于是否存在关节炎症。

病理生理学

尽管关于EIMs特别是IBD-SpA的病理生理学仍存在不确定性，但有两种主流理论。第一种理论认为EIMs代表了管腔免疫反应的延伸。支持这一理论的证据包括在SpA患者的滑液中发现了表达肠道特异性标记物（例如α₄β₇）的T细胞，表明肠道来源的免疫细胞转移到了关节。第二种理论认为EIMs是独立的炎症事件。就IBD-SpA而言，支持这一理论的证据包括在SpA患者中观察到的特定肠道菌群失调模式，以及许多共享的遗传风险位点，例如白细胞介素（IL）-23R与IBD和强直性脊柱炎相关，核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）2与IBD和骶髂关节炎相关。

胃肠科门诊的筛查选择

鉴于SpA的患病率、对患者健康相关生活质量的影响以及未经治疗可能带来的不良后果，早期识别可能患有IBD-SpA并可从转诊至风湿科获益的患者至关重要。为此，文献中提出了多种筛查工具。

本综述将重点介绍那些专门为IBD患者开发的工具。选项包括IBD脊柱关节炎识别问卷（IBIS-Q）、炎症性肠病关节炎检测（DETAIL）问卷以及Quiero及其同事开发的问卷。IBIS-Q包含14个问题，围绕外周关节和背部的疼痛、肿胀或僵硬，以及日常活动（如系鞋带）困难等问题。包含六个项目的DETAIL问卷侧重于关节肿胀或压痛以及通过运动改善的持续性背痛。Queiro问卷询问三个与pSpA相关的问题（是否存在关节疼痛、晨僵和肿胀）和三个与axSpA相关的问题（背痛、晨僵或疼痛将患者从睡眠中唤醒）。

门诊筛查的实用方法

基于性能特征（三个问卷项目回答肯定时SpA的验后概率>80%）以及易于实施性，DETAIL问卷可能是最实用的选择，尽管需注意纤维肌痛可能造成的混淆。然而，在繁忙的胃肠科门诊，简单地询问患者是否存在炎症性关节症状（与外周关节肿胀相关且晨僵>1小时的关节痛，或早晨加重或休息后加重的背痛）可以快速涵盖这些筛查问卷中的许多要点。虽然这不是基于证据的建议，但这是我们胃肠科实践中常规采用的方法，根据我们的经验，这有助于识别可能的IBD-SpA患者，尤其是因为患者可能不会在胃肠科医生就诊时主动提及这些症状。

胃肠科门诊IBD-SpA的诊断与检查方法

胃肠病学和风湿病学文献中已发布了许多旨在协助诊断SpA（特别是IBD-SpA）的分类和共识标准。患者病史、体格检查、实验室数据和影像学均可纳入诊断方法。值得注意的是，目前尚未建立明确的IBD-pSpA循证诊断路径。尽管在axSpA的诊断方法方面仍存在一些局限性，但关于axSpA诊断的总体方法已有大量文献。

对于pSpA，许多胃肠病学家熟悉的Orchard分类法将IBD-pSpA分为两型。I型的特征包括受累关节少于5个、仅累及大关节、关节分布不对称、与IBD疾病活动度相关以及持续时间<10周。II型的特征包括受累关节≥5个、累及小关节、对称性关节受累、与IBD疾病活动度无关以及持续时间长达数月或数年。鉴于该分类法基于单一中心回顾性研究且未经过前瞻性验证，风湿病学文献中不常规推荐，与CHASE研究结果不一致，并且在胃肠病学文献中越来越不被推荐，我们不建议使用此分类法。

鉴于Orchard标准的局限性，国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）制定了专门用于临床试验的标准。这些标准建议利用风湿病学专家的专业知识来诊断IBD-pSpA。如果遵循这些标准，胃肠病学家应将所有疑似IBD-pSpA的患者转诊至风湿科。CHASE小组也为临床实践制定了共识标准。CHASE标准要求体检存在肿胀/压痛关节、晨僵和关节疼痛加上体检存在肿胀/压痛关节、和/或体检存在肿胀/压痛关节且排除其他病因。如果遵循这些标准，胃肠病学家可以诊断IBD-pSpA，但仍认为风湿病学评估是最佳的。

此外，欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）发布了关于EIMs（包括IBD-SpA）诊断的唯一可用指南。ECCO指南认可使用风湿病学标准，特别是国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）标准。ASAS标准最初为axSpA制定，后来扩展到pSpA，要求存在关节炎、附着点炎或指趾炎，加上一个或多个SpA特征（葡萄膜炎、银屑病、克罗恩病/结肠炎、既往感染、HLA-B27和影像学骶髂关节炎）或两个其他SpA特征（关节炎、附着点炎、指趾炎、炎性背痛或SpA家族史）。值得注意的是，关节炎定义为关节间隙的炎症，附着点炎定义为肌腱、韧带或关节囊附着于骨骼的部位发生炎症，指趾炎定义为整个指趾肿胀呈香肠样外观。根据这些标准，患有IBD并有关节炎、附着点炎或指趾炎的患者可被诊断为IBD-pSpA。ASAS标准的总体敏感性和特异性分别为80%和83%，但重要的是，参与制定这些标准的患者中仅有少数（3%）患有IBD。值得注意的是，尽管还有其他风湿病学标准可用，但鉴于ECCO的认可以及数据显示ASAS标准性能更优，我们倾向于将ASAS作为风湿病学文献中IBD-pSpA的首选标准。

对于axSpA，IOIBD标准根据风湿病学专家意见或IBD患者出现炎性背痛/中轴痛结合典型的磁共振成像（MRI）表现来定义axSpA。类似地，CHASE的IBD-axSpA标准包括符合风湿科医生依据的ASAS标准的患者，和/或具有MRI、炎性背痛和风湿科医生认为一致的MRI表现的患者。

ECCO指南再次认可使用ASAS标准。对于axSpA，ASAS标准规定，背痛≥3个月且发病年龄<45岁的患者，要么影像学显示骶髂关节炎且≥1个SpA特征，要么HLA-B27阳性且≥2个其他SpA特征。根据ASAS，SpA特征包括炎性背痛（IBP）、关节炎、附着点炎（肌腱附着于骨骼处的炎症）、葡萄膜炎、指趾炎、银屑病、IBD、对非甾体抗炎药（NSAIDs）反应良好、SpA家族史、HLA-B27和CRP升高。

对于常规临床实践，我们建议胃肠病学家熟悉上述分类和共识标准，以增强识别IBD患者可能合并SpA的能力。各标准中诊断IBD-pSpA的共同关键特征包括存在肿胀或压痛关节伴晨僵，诊断axSpA的共同关键特征包括炎性背痛以及一致的影像学表现（但需注意并非所有axSpA患者都有影像学表现）。风湿科的意见，尤其是对于axSpA，仍然至关重要。

IBD-SpA诊断的实用方法

病史

如前所述，针对是否存在关节疼痛、关节肿胀、晨僵或炎性背痛（IBD-SpA文献中常报告的症状）的聚焦性问题也有助于增强识别可能患有SpA的患者。对于外周SpA，我们在实践中发现特别有帮助的问题包括评估关节疼痛的分布和严重程度、与肠道疾病活动度的关系、晨僵的持续时间（>1小时的僵硬有助于区分炎症过程）、对NSAIDs的反应以及对IBD先进疗法的反应。在那些确实有关节症状的患者中，聚焦性的额外询问可能有助于排除关节疼痛的其他病因（例如，胃肠病学家可以询问是否存在广泛性疼痛，这可能更提示纤维肌痛；近期感染，可能更提示反应性关节炎或病毒感染后综合征；或运动后疼痛加重，可能更提示骨关节炎）。对于中轴SpA，评估背痛是否将患者从睡眠中唤醒（下半夜）、疼痛是否随运动/锻炼而改善、疼痛持续时间是否>3个月且隐匿起病，以及是否伴有早晨背部僵硬>1小时，尤其具有参考价值。此外，询问是否存在其他EIMs，如结节性红斑、坏疽性脓皮病和葡萄膜炎/巩膜炎/表层巩膜炎是有益的，因为一种EIM的存在与其他EIMs的风险增加相关。重要的是，并非所有IBD-axSpA患者都有症状，因此仅凭无症状不能排除axSpA的存在。

体格检查

胃肠病学家的下一个诊断步骤是进行针对性的肌肉骨骼评估，以检测炎症性关节炎并强调其作为IBD的EIM的作用。应对有症状的关节及其对侧对应关节进行比较性视诊，以识别不对称、肿胀或红斑。随后进行仔细的触诊，评估是否存在积液、压痛和皮温升高。评估主动和被动关节活动范围，以及在适当情况下评估握力，可以进一步表征关节受累情况。鉴别诊断考虑包括伴有皮温升高和红斑的单关节积液提示化脓性关节炎或痛风；类风湿性关节炎特有的关节畸形；以及提示银屑病关节炎的关节周围皮肤或指甲改变。

同样重要的是要明确沟通，关节症状可能反映了患者潜在的IBD，从而培养患者的认知并鼓励及时报告新的表现。由于区分炎症性和非炎症性关节疾病可能具有挑战性，并且可能存在中轴受累，建议转诊至风湿科进行全面的外周和中轴评估，以确保准确诊断和优化管理。

实验室检查

虽然没有诊断IBD-SpA的实验室数据，但红细胞沉降率（ESR）或C反应蛋白（CRP）升高可能提示炎症，但非特异性，并且可能因潜在的肠道IBD疾病活动度而混淆。胃肠病学家在诊断检查中安排CRP检测是合理的。根据病史、体格检查结果以及胃肠病学家的熟悉程度，也可考虑进行实验室检测以评估关节疾病的其他病因，例如类风湿因子。尽管HLA-B27包含在ASAS标准中，可能有助于axSpA的诊断，但这项检测最好交由风湿科医生决定，因为IBD患者HLA-B27阳性率总体较低，且风湿科医生在判断是否真正需要此项检测方面具有额外的专业知识。我们在临床胃肠病学实践中不常规安排广泛的SpA实验室检查，但其他有助于识别其他病因的血液检查包括类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体（与类风湿关节炎相关）。

影像学

最后，目前尚无单独的影像学检查被认为是诊断SpA的。虽然axSpA有经过验证的影像学发现，但关于IBD-pSpA影像学的文献相当有限。基于这有限的可用文献，对于IBD-pSpA，X光片可能有助于排除其他病因（如骨关节炎），而关节MRI和关节超声可能有助于显示更特异地提示IBD-pSpA的特征。在安排影像学检查时，向放射科医生传达潜在的SpA诊断非常重要，因为影像学发现可能很细微。虽然超声是评估炎症性关节病的一种耐受性良好且强大的工具，但在安排之前，医生必须了解执行此项检查的影像部门的能力。许多影像团队可能不具备肌肉骨骼超声能力，尤其是在超声成像方面，经验非常重要。通常，影像学检查的安排最好交由风湿科医生，他们可以为个体患者选择最优的检查。然而，有经验解读其性能和特征的胃肠科医生也可以适当地安排影像学检查。在决定安排哪种影像学检查时，胃肠科医生应结合病史、体格检查和鉴别诊断，以优先考虑他们希望评估的特征。X光片在评估慢性退行性变化和骨异常方面最有用，而超声和MRI可以更优化地评估提示pSpA的特征，如滑膜炎或附着点炎。虽然成本较高，但MRI可能提供最详细的关节图像，并允许评估骨髓水肿，并且是评估axSpA的最佳影像学检查。胃肠科医生应保持警惕，注意在作为IBD患者标准护理常规获得的影像报告（如计算机断层扫描肠道成像）中偶然提及的骶髂关节炎的存在。

鉴别诊断

鉴于缺乏清晰的IBD-pSpA诊断路径，保持广泛的鉴别诊断很重要（见表1）。在本综述中，我们强调了病史、体检或实验室数据中提示其他诊断的特征。通常，外周SpA的鉴别诊断可能包括化脓性关节炎、骨关节炎、痛风、类风湿关节炎、银屑病关节炎、纤维肌痛和药物副作用（例如，抗TNF药物引起的狼疮样反应）。对于中轴脊柱关节炎，鉴别诊断通常包括机械性原因和退行性椎间盘疾病。

管理

重要的是要了解，EIMs，特别是IBD-pSpA的最佳管理研究尚不充分。因此，以下所有建议都应在此背景下进行解读。总的来说，此处报告的指导受到ECCO指南以及作者最近发表的综述文章中的指导的影响。开始治疗后，应通过胃肠病学和风湿病学密切随访患者，以确保关节和/或肠道疾病活动度得到改善，根据CHASE标准，推荐的随访间隔至少为每三个月。

IBD-pSpA治疗的实用方法

对于IBD-pSpA，我们发现在开始治疗时评估肠道疾病活动度是有用的。如果存在活动性肠道疾病的客观证据（表现为粪便钙卫蛋白升高、影像学（包括CT、MRI或肠道超声（IUS））显示活动性疾病，或内镜下发现活动性疾病），治疗潜在的肠道炎症并评估肠道和关节炎症是否改善可能有益。如果没有肠道疾病活动的证据，则可以考虑使用辅助疗法或更换另一种肠道IBD疗法，具体取决于关节症状的严重程度和肠道IBD病史。通常，这种决策必须针对每个患者个体化制定，并且最好与风湿科医生合作进行。

关于可用的治疗选择，关于5-氨基水杨酸盐的数据好坏参半。特别是柳氮磺吡啶可考虑用于炎症性关节炎患者，但没有强有力的数据支持其用于附着点炎为主的疾病。一项评估柳氮磺吡啶治疗axSpA和pSpA（非特异性与IBD相关）的多中心随机对照试验指出，柳氮磺吡啶是pSpA安全有效的治疗药物，而最近一项针对银屑病关节炎附着点炎治疗的系统评价未发现益处。虽然支持甲氨蝶呤的数据有限，但该药物也可考虑使用，因为风湿病学文献中有一些积极经验，以及意大利发表的一项18名UC患者的小型病例系列研究的鼓舞性数据。值得注意的是，ECCO指南倾向于甲氨蝶呤而非柳氮磺吡啶，但特别是考虑到柳氮磺吡啶相对于甲氨蝶呤的安全性更好，我们在临床实践中两种药物都使用。虽然类固醇在症状管理方面有效，但鉴于其副作用，不推荐作为维持治疗。

关于先进疗法，重要的是要注意尚未进行随机对照试验。最有力的数据支持使用抗肿瘤坏死因子（抗TNF）疗法和JAK抑制剂（JAKi）。支持抗TNF药物作用的数据包括：在一项开放标签IIIb期试验中，75%接受阿达木单抗治疗的患者关节炎消退；瑞士IBD队列研究中抗TNF治疗的缓解率为73%；以及一项24名CD患者的队列研究中关节症状的统计学显著改善。支持使用JAKi的数据包括两项IBD维持试验的事后分析，显示52周时IBD-pSpA消退（30mg组66.7%，15mg组38.5% vs 安慰剂组22.2%，P=0.010）和改善（10mg每日两次组33.3%，5mg每日两次组16.7% vs 安慰剂组18.2%，未提供P值），以及一项小型开放标签前瞻性研究（17名pSpA和axSpA患者）和几个病例报告/系列也证明了对pSpA的改善。ECCO指南和作者都倾向于首先使用抗TNF疗法，因为证据基础更扎实，而且目前在美国JAKi仅被批准用于抗TNF治疗难治的疾病。

关于维多珠单抗（α₄β₇抑制剂）的使用数据存在矛盾，其疗效不确定。ECCO指南不推荐使用维多珠单抗治疗IBD-pSpA，并警告可能存在 paradoxical 关节炎活动。然而，GEMINI试验的一项事后分析显示，CD患者新发或恶化关节炎的可能性降低（风险比0.63；95%置信区间[CI]，0.44-0.89）；一项小型前瞻性队列研究未发现维多珠单抗治疗出现新的SpA特征；一项多中心真实世界研究发现pSpA在6个月和12个月内消退（分别为28.6%[n=6/21]和33.3%[n=7/21]）。因此，我们最近的综述建议维多珠单抗可考虑纳入管理算法。

关于IL-12/23和IL-23抑制剂的数据不足。一些关于乌司奴单抗的研究表明关节炎发生率较低，但一项小型研究显示全身关节症状没有改善。ECCO指南指出可以使用乌司奴单抗。虽然利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗已获批用于银屑病关节炎，但用于IBD-pSpA的数据不足，无法推荐其使用。ECCO指南的管理算法中未包含这些药物，而我们建议这些药物可予考虑，但需理解目前尚无足够数据正式推荐使用。关于鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂的数据也不足，因此ECCO指南和作者均不推荐使用。

IBD-axSpA治疗的实用方法

对于axSpA，是否存在肠道疾病活动度不影响决策。对于axSpA，必须与风湿科合作制定治疗决策。虽然没有专门针对IBD-axSpA的随机对照试验，但鉴于一些抗TNF药物和JAKi被批准用于治疗IBD和axSpA，这些是一线疗法。所有其他先进疗法均未同时获批用于治疗IBD和axSpA，因此不被ECCO指南或作者推荐。然而，在某些情况下，可能需要一种疗法治疗IBD，另一种不同的疗法治疗axSpA。

NSAIDs

新出现的证据表明，使用NSAIDs可能与肠道IBD发作的关联性不如以前认为的那么强。鉴于此，对于有关节症状显著的患者群体，可考虑短期使用选择性环氧合酶-2抑制剂（如塞来昔布）作为过渡至长期治疗选择的桥梁。

未来方向

鉴于该领域数据有限，我们团队正在利用CHASE队列研究IBD-pSpA发展的危险因素、各种可用治疗方案的疗效、与肠道IBD疾病活动度的关系以及对患者生活质量和工作效率的影响。我们还在开发患者报告结局，以促进临床试验中治疗反应的评估。此外，由我们团队领导的一个由风湿病学、胃肠病学和放射学专家组成的全球RAND/UCLA专家组正在开展工作，旨在为临床试验确立定义、诊断和监测策略。最后，我们正在探索各种影像学模式的效能，重点关注关节超声，因为随着肠道超声（IUS）成为IBD患者评估标准护理的一部分，超声在胃肠科门诊的可及性日益提高。

结论

IBD-SpA在临床实践中常见，但已发表文献中的指导有限。有多种经过验证的筛查工具可用于提高对可能的IBD-SpA患者的识别。同样，有许多分类和共识标准可用于胃肠科门诊。其中，ECCO指南以及CHASE和ASAS标准可能最便于忙碌的临床胃肠科医生实施。结合患者病史、体检发现、实验室数据和影像学结果可用于支持诊断，而风湿科医生的意见对于成功准确地建立IBD-SpA诊断至关重要。对于IBD-pSpA，有多种治疗选择可用，选择应基于潜在的IBD疾病活动度，并最好有风湿科医生的意见。需要对各种疗法进行更多研究，以更好地了解其定位，特别是对于一些IBD新型先进疗法。对于IBD-axSpA，应首选抗TNF药物或JAKi，所有治疗决策都应与风湿科多学科协作制定。IBD-SpA仍是一个未满足的需求，该领域的持续研究对于改善IBD-SpA的预后至关重要。