M2巨噬细胞来源的载脂蛋白E通过LRP1-ERK信号通路促进慢性鼻窦炎伴鼻息肉中成纤维细胞MMPs表达

本研究针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)组织重塑机制不明的临床难题，揭示了M2巨噬细胞通过分泌ApoE激活成纤维细胞LRP1-ERK信号通路，上调MMP2/9表达的新机制。研究人员通过单细胞测序发现CRSwNP中APOE+ M2巨噬细胞显著增加，体外实验证实TGF-β诱导的M2c亚型分泌APOE通过LRP1受体激活ERK通路，动物模型验证Apoe缺失可减轻鼻息肉样病变。该研究为CRSwNP的靶向治疗提供了新思路。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)是困扰全球约4%人口的常见疾病，其特征性的鼻息肉形成机制至今未明。尽管已知Th2型炎症和异常组织重塑是关键病理环节，但驱动细胞外基质(ECM)降解的具体分子机制仍存在重大知识空白。尤其令人困惑的是，无论嗜酸性粒细胞(eCRSwNP)还是非嗜酸性粒细胞(neCRSwNP)亚型，都表现出相似的ECM代谢紊乱，提示存在超越炎症类型的共同致病通路。

上海交通大学医学院附属第六人民医院的研究团队在《Mucosal Immunology》发表的重要研究，首次揭示了M2巨噬细胞来源的载脂蛋白E(Apolipoprotein E, APOE)通过LRP1-ERK信号轴调控成纤维细胞功能的创新机制。这项研究不仅解释了CRSwNP中基质金属蛋白酶(MMPs)异常升高的原因，更为开发针对组织重塑的精准治疗策略提供了理论依据。

研究人员运用了单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析临床样本、THP-1和原代巨噬细胞极化模型、原代鼻成纤维细胞培养、LRP1基因沉默和药理学抑制、ERK通路阻断实验，以及OVA/AP诱导的小鼠鼻息肉模型等关键技术方法。其中临床样本队列包含20例eCRSwNP、20例neCRSwNP、15例CRSsNP和25例健康对照。

scRNA-seq揭示CRSwNP中APOE⁺ M2巨噬细胞高表达
对21例受试者10294个巨噬细胞的单细胞分析显示，eCRSwNP和neCRSwNP中APOE⁺巨噬细胞比例显著高于对照组(PLTP⁺亚群85.36%表达APOE)。蛋白互作网络分析将APOE列为Top20枢纽基因之一，与IL6、IL10等并列。

APOE在M2巨噬细胞中表达升高
临床验证发现CRSwNP患者鼻分泌物APOE蛋白水平达1000ng/mL，是健康人的12.5倍。免疫荧光显示APOE⁺CD163⁺ M2巨噬细胞在鼻息肉固有层显著聚集，且与疾病严重程度正相关。

TGF-β促进巨噬细胞APOE分泌
体外实验证明TGF-β诱导的M2c型巨噬细胞APOE分泌量最高，而M1型无显著变化。值得注意的是，APOE主要存在于细胞上清而非裂解液，提示其通过旁分泌发挥作用。

巨噬细胞来源APOE可能通过LRP1与成纤维细胞相互作用
NicheNet预测分析显示APOE-LRP1是巨噬细胞-成纤维细胞最活跃的配体-受体对。临床样本验证LRP1在CRSwNP成纤维细胞中表达升高，且与APOE水平显著相关(r=0.53)。

APOE通过LRP1促进成纤维细胞MMP2/9表达
100nM APOE刺激使原代鼻成纤维细胞MMP2 mRNA上调3.2倍，MMP9上调2.8倍。Western blot显示LRP1沉默或拮抗剂LRPAP1处理可完全阻断APOE诱导的MMPs表达。

APOE-LRP1诱导MMPs表达依赖ERK激活
磷酸化检测发现APOE处理15分钟即可激活ERK，PD98059抑制ERK磷酸化后，MMP2/9表达下降60%-70%，证实ERK是该通路的关键信号节点。

Apoe缺失抑制小鼠NP样病变形成
OVA/AP模型显示Apoe^-/-小鼠鼻黏膜厚度减少38%，基底膜增厚程度减轻。分子水平上Lrp1和Mmp2表达显著降低，但Mmp9变化不显著，提示存在其他调控机制。

讨论部分强调，该研究首次系统阐明了APOE-LRP1-ERK-MMPs轴在CRSwNP组织重塑中的核心作用。特别值得注意的是，这一通路在eCRSwNP和neCRSwNP中同样活跃，可能解释为何不同炎症背景都会导致相似的息肉形成。研究还发现鼻局部APOE浓度足以激活NLRP3炎症小体，暗示其可能同时参与炎症和组织重塑的双重调控。

这些发现具有重要临床转化价值：首先，靶向阻断APOE-LRP1相互作用可能成为抑制鼻息肉生长的创新策略；其次，鼻分泌物APOE水平或可作为疾病活动度的生物标志物；最后，鉴于APOE在阿尔茨海默病等领域已有药物开发基础，该研究为老药新用提供了理论支持。未来研究可进一步探索APOE异构体(ε2/ε3/ε4)在CRSwNP中的差异效应，以及与其他已知促纤维化因子的协同作用机制。