综述：加兰他敏的合成方法——一种作为阿尔茨海默病药物的天然石蒜科生物碱

这篇综述系统梳理了石蒜科生物碱加兰他敏（galanthamine）作为乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE）治疗阿尔茨海默病（AD）的多种合成路径，重点解析了1995-2022年间30种关键合成策略，包括氧化偶联、Heck环化、不对称催化等核心技术，为手性药物开发提供了重要参考。

Carroll’s Synthesis of Galanthamine (1995)

1995年Carroll团队首次报道了(±)-加兰他敏的全合成，关键步骤是酚衍生物6a经溴化生成N-甲酰仲胺6b后，在铁氰化钾作用下发生氧化偶联，构建四环核心结构6c。该路线通过Zn-AcOH还原烯酮中间体，为后续研究奠定基础。

Kita’s Synthesis of Galanthamine (1998)

Kita团队利用L-酪氨酸衍生物9a的PIFA介导氧化反应，以64%收率获得螺环化合物9b，并延伸合成(-)-马利替丁(10)等生物碱。该策略展示了氨基酸衍生物在构建复杂骨架中的优势。

Thal’s Synthesis of Galanthamine (2001)

Thal通过Pd(0)催化的分子内Heck环化反应，将芳基酯17c转化为螺环化合物17d。该方法的创新性在于利用过渡金属催化构建关键季碳中心。

Trost’s Asymmetric Synthesis (2002)

Trost首次实现(-)-加兰他敏的不对称合成，采用C₂对称性磷酰胺配体催化烯丙基碳酸酯19b的醚化反应，获得对映体富集中间体19c（88% ee），开创了催化不对称合成的先河。

Node’s Auxiliary-Based Synthesis (2004)

Node团队通过手性辅助基诱导的分子内氧化偶联，以单一非对映体形式获得关键中间体20e。该策略利用苯丙氨酸-酪胺复合物20a，展示了辅助基控制立体化学的精确性。

Electrochemical Approaches (2022)

Wirth和Waldvogel分别开发了流动电化学合成技术，通过阳极氧化实现分子内芳基-酚偶联，收率达80%。这种仿生电合成策略为绿色化学提供了新范式。

Bisai’s Concise Synthesis (2022)

Bisai团队通过orthoester型Johnson-Claisen重排反应，以98% ee获得烯丙醇(+)-63d，并成功应用于(-)-加兰他敏、(