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本研究揭示了YY1/INSIG1轴在动脉粥样硬化中的关键作用，研究人员通过构建小鼠模型和细胞实验，发现INSIG1通过激活AMPK/mTOR通路抑制炎症和细胞异常增殖，为动脉粥样硬化的靶向治疗提供了新思路。
动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是心血管疾病的主要诱因，其发病机制复杂，涉及脂质代谢紊乱、慢性炎症和血管功能障碍。尽管现有治疗手段如他汀类药物和手术干预取得了一定效果，但仍无法完全阻止斑块进展和再狭窄。这背后是对AS分子机制认识的不足，尤其是脂质代谢与炎症通路交互作用的细节尚未阐明。
安徽医科大学的研究团队将目光投向了一个鲜少被探索的调控因子——胰岛素诱导基因1（INSIG1）。这个内质网驻留蛋白以抑制胆固醇合成而闻名，但其在AS中的具体作用仍是个谜。更引人入胜的是，研究人员发现转录因子YY1可能与INSIG1存在调控关系，这为揭示AS的分子网络提供了全新视角。
为解答这些问题，研究团队采用多维度技术策略：通过rAAV/D377Y-mPCSK9联合高脂饮食构建小鼠AS模型；采用80 μg/mL氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）处理人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和人血管平滑肌细胞（HVSMCs）建立体外模型；运用RNA测序筛选差异表达基因；通过双荧光素酶报告基因实验验证YY1对INSIG1的转录调控；并采用AMPK抑制剂（Dorsomorphin, DM）进行体内功能挽救实验。
3.1 AS模型建立与INSIG1表达变化
研究发现AS小鼠主动脉斑块面积和脂质沉积显著增加，RNA测序显示212个差异表达基因中INSIG1显著下调。免疫荧光证实INSIG1在斑块内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中广泛低表达，这种趋势在AS患者血清中也得到验证。
3.2 AS细胞模型中INSIG1表达
ox-LDL以剂量依赖性方式降低HUVECs和HVSMCs中INSIG1表达，80 μg/mL浓度在保证细胞活性前提下诱导最显著变化，被选为后续实验条件。
3.3 INSIG1过表达对细胞周期影响
INSIG1过表达在ox-LDL刺激的HUVECs中增加S期细胞比例，而在HVSMCs中则减少S期细胞，表明其对两种细胞增殖具有相反调控作用。
3.4 INSIG1过表达对细胞迁移侵袭影响
划痕实验和Transwell实验显示，INSIG1过表达促进HUVECs迁移却抑制HVSMCs迁移，同时显著降低两种细胞中炎症因子IL-6和MCP-1的释放。
3.5 INSIG1过表达激活AMPK/mTOR通路
生物信息学预测和实验验证表明，INSIG1过表达可逆转ox-LDL诱导的AMPK磷酸化抑制和mTOR磷酸化激活，提示其通过该通路发挥作用。
3.6 YY1对INSIG1的调控
通过数据库预测和双荧光素酶报告基因实验，首次证实YY1能直接结合INSIG1启动子增强其转录活性。
3.7 AMPK抑制的小鼠实验
体内实验显示，INSIG1过表达显著减少斑块面积，而AMPK抑制剂DM不仅加重AS，还完全抵消了INSIG1的保护作用，血清IL-6和TNF-α水平变化进一步佐证了这一机制。
这项研究首次系统阐明了YY1/INSIG1/AMPK-mTOR轴在AS中的调控网络。INSIG1通过细胞特异性方式调控血管细胞功能——在HUVECs中促进修复性增殖，在HVSMCs中抑制病理性增殖，这种"双刃剑"特性使其成为理想的治疗靶点。更关键的是，研究发现YY1作为上游调控因子可直接激活INSIG1转录，而INSIG1通过AMPK/mTOR通路调控脂质代谢和炎症反应，这为开发针对AS不同病理环节的精准治疗方案提供了理论依据。
研究也存在若干局限：小鼠模型与人类疾病的差异需要临床样本验证；INSIG1在AS不同阶段可能发挥动态作用；YY1是否还调控其他AS相关基因有待探索。未来研究可着眼于开发特异性调节YY1/INSIG1相互作用的小分子药物，并探索该通路与现有治疗手段的协同效应。这项发表在《Molecular Immunology》的成果，为破解AS治疗困境提供了新的分子靶点和理论支撑。
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