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本研究首次在健康人群中对比iTBS与10-Hz rTMS两种FDA批准方案的突触机制差异，通过NMDAR激动剂（DCS）、拮抗剂（DXM）和GABAR激动剂（LZP）干预，发现10-Hz对DCS的响应更强，而两者均通过NMDAR依赖的LTP样机制而非GABA能机制发挥作用，为TMS临床用药联用策略提供新依据。
在神经精神疾病治疗领域，间歇性θ脉冲刺激（iTBS）和10Hz重复经颅磁刺激（10-Hz rTMS）虽展现临床等效性，但其突触水平的作用机制差异始终成谜。随着机制导向的药物联用策略在临床试验中崭露头角，揭示这两种经颅磁刺激（TMS）方案的生物学靶点差异，已成为优化治疗方案的关键突破口。既往动物研究提示10-Hz rTMS可能通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）介导的长时程增强（LTP）和γ-氨基丁酸受体（GABAR）减少双重机制增强突触强度，而iTBS则被认为更纯粹依赖LTP机制。这种机制异质性可能直接影响药物联用效果——例如NMDAR激动剂D-环丝氨酸（DCS）在部分研究中仅对10-Hz产生增强效应，暗示iTBS可能存在LTP饱和现象。为破解这一机制黑箱，McLean医院团队设计了一项开创性的八臂交叉研究。
研究采用随机双盲安慰剂对照设计，通过运动诱发电位（MEP）监测，结合线性混合模型与置换检验双重分析，系统比较了NMDAR激动（DCS）、拮抗（DCS+DXM）和GABAR激动（LZP）对两种TMS方案的影响。6名健康受试者先后完成iTBS和10-Hz序列，每种方案下接受四种药物干预，通过标准化处理消除个体基线差异。技术核心在于精确控制TMS参数——iTBS采用50Hz triplet/5Hz载波（600脉冲），10-Hz严格遵循FDA批准的4秒刺激/26秒间隔模式（3000脉冲），均以80%静息运动阈值（rMT）施于左侧运动皮层"热点"，通过右侧第一骨间肌EMG记录MEP变化。
在结果部分，研究首先验证了两种方案的临床等效性：安慰剂状态下iTBS与10-Hz诱导的标准化可塑性几乎完全一致。但NMDAR调控实验揭示了关键差异——10-Hz在DCS作用下表现出更显著的增强效应（β=0.516），这种优势可被NMDAR拮抗剂右美沙芬（DXM）部分抵消。特别值得注意的是，与动物研究预测相反，GABAR激动剂劳拉西泮（LZP）未显示预期中的抑制减弱，反而在两种方案中均引起MEP降低，且10-Hz组的抑制更显著。这些发现通过置换分析得到验证，提示GABAR减少可能并非主要机制。
讨论部分深入解析了这些发现的潜在意义。DCS反应的差异性可能反映iTBS诱导更强的LTP样效应，导致NMDAR激动剂的"天花板效应"；而LZP结果则暗示两种方案均未显著减少功能性GABAR。尽管存在样本量小、LZP药代动力学干扰等局限，这项研究首次在人类水平证实：iTBS与10-Hz主要通过NMDAR依赖的LTP样机制而非GABA能通路发挥作用，但存在强度梯度差异。这种机制解析为精准化TMS-药物联用策略奠定基础——例如对10-Hz方案优先考虑NMDAR激动剂增强，而iTBS可能更适合与突触后靶点药物联用。研究同时建立了八臂交叉研究的可行性范式，为后续大样本研究提供效应量参考，推动TMS在抑郁、慢性疼痛等领域的机制导向治疗革新。
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