妥布霉素-地塞米松眼用悬浮剂的体外药物释放评估：基于粒径分布、聚合物浓度和pH值的分析方法开发与验证

本研究开发了一种基于流通池装置（开环配置）的体外释放分析方法，用于评估妥布霉素-地塞米松眼用悬浮剂中地塞米松的释放行为。通过调控粒径分布（PSD）、羟乙基纤维素（HEC）浓度和pH值，建立了8种配方（FM-1至FM-8），并验证了该方法符合ICH指南（特异性、线性R2=1.0000、精度RSD<7.0%）。研究证实该方法能有效区分不同释放特性的配方（相似因子f2低至23），为眼科仿制药的生物等效性研究提供了关键技术支撑。

Highlight

材料

实验采用妥布霉素（Tobramycin）、地塞米松（Dexamethasone）、羟乙基纤维素（HEC 250HX）及模拟泪液（STF）等关键材料，通过高压均质技术调控粒径，详见表1-2。

配方工艺开发

基础配方FM-1由3.125% HEC与6.25%泰洛沙泊（Tyloxapol）组成研磨基质，通过调节pH（5.0-7.4）、粒径（D10-D90）及HEC浓度（1.5%-4.5%）开发了8种变体配方。

粒径分布与形态学评价

激光衍射（Malvern Mastersizer 3000）显示FM-1至FM-4的粒径跨度（Span值）差异显著：FM-2亚微米粒子快速释放（45分钟≥95%），而FM-4粗颗粒缓释（58%）。扫描电镜（SEM）证实粒子结构均一性。

方法验证

特异性测试显示辅料无干扰，HPLC线性范围R²=1.0000，准确度50%-150%，日内精密度RSD<7%。流速（4-8 mL/min）和pH（7.0-7.8）的微小变动不影响方法稳健性。

方法区分力

该技术成功捕捉配方差异：FM-6（高HEC浓度）释放延迟（f₂=35 vs FM-1），而pH 5.0的FM-8因药物沉淀导致释放率下降12%。

结论

研究证实PSD是释放动力学的关键开关——小粒径（D50<5μm）配方45分钟释放>90%，而大粒子（D50>20μm）仅释放58%。HEC浓度每增加1%，释放速率下降15%-20%，pH偏离7.4时药物易结晶。该验证方法为仿制药生物豁免（biowaiver）提供了科学依据。