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本综述系统探讨了颞下颌关节紊乱病（TMD）的临床前研究进展，聚焦解剖生理学、疼痛行为模型、组织工程、生物心理社会因素及技术挑战，旨在通过跨学科合作推动TMD的转化研究与临床治疗创新，为患者提供更精准有效的解决方案。
本综述深入剖析了当前颞下颌关节紊乱病（TMD）的临床前研究现状与转化挑战，强调通过跨领域协作制定未来研究战略，以提升TMD诊疗水平。TMD作为一组涵盖超过30种临床表现的复杂疾病，以口颌面疼痛和功能障碍为核心特征，常与其他慢性疼痛疾病（COPCs）共存，约5%的成人群体受其影响，且女性患病率及严重程度显著高于男性。
TMD不仅导致咀嚼、言语等日常功能受限，还常伴随焦虑、抑郁等心理困扰，造成严重的社会经济负担。当前治疗手段匮乏，部分源于转化研究中的瓶颈——尤其是缺乏能够精准模拟人类TMD特征的动物模型。这一挑战既源于物种差异，也反映了TMD病因与症状的高度异质性。
从解剖与生理学视角看，TMD主要涉及颞下颌关节（TMJ）和咀嚼肌的结构与功能异常。人类TMJ的髁突软骨缺乏神经血管分布，而关节盘后组织富含伤害性感受器，易在异常负荷下引发疼痛。动物模型（如啮齿类、猪、羊）虽在关节结构上存在差异，但仍是研究疼痛机制的重要工具。值得注意的是，TMJ的神经支配主要来自三叉神经下颌支，其伤害性信号传递涉及多种神经肽（如 substance P、CGRP）和离子通道（如 TRPV1、NaV1.8），这些靶点为疼痛干预提供了潜在方向。
为揭示TMD机制，研究者开发了多种动物模型，包括机械应力诱导（如牙合干扰）、炎症诱导（如CFA注射）、神经损伤及基因修饰模型。例如，通过激活SOD2-/-小鼠的线粒体氧化应激可模拟关节退行性变，而TNF-α过表达模型则再现了疼痛与软骨破坏的关联。这些模型虽无法完全复刻人类TMD的复杂性，但为探索疼痛通路（如NF-κB信号激活）和测试新型疗法（如抗神经生长因子抗体）提供了关键平台。
行为学评估是衡量动物模型疼痛反应的核心手段。常用方法包括机械性痛觉超敏测试（如Von Frey纤维测面部阈值）、进食行为监测（如摄食量减少）、运动功能分析（如旷场试验）及自发疼痛指标（如面部抓挠次数）。其中，基于Operant Pain Assessment Device（OPAD）的测试能更精准地模拟人类疼痛的主观体验，推动临床前数据向临床转化。
组织工程与计算模型为TMD治疗开辟了新路径。例如，利用同种异体肋软骨细胞构建的工程化软骨可修复TMJ盘损伤；计算机模型则通过模拟关节生物力学负荷，预测病变进展并优化植入物设计。此外，功能性组织工程策略结合干细胞（如BMSCs）与生物材料（如丝蛋白支架），旨在恢复关节的力学与生物学功能。
TMD研究需整合生理学视角，关注结构改变与症状间的脱节现象。例如，关节影像学病理程度与患者主诉常不一致，提示需结合神经内分泌、免疫调节（如胶质细胞激活）及心理社会因素进行多维评估。采用动态压力影像、唾液生物标志物检测等技术，有望实现更精准的疾病分型与个体化治疗。
为加速研究进展，TMD研究社区（含克莱姆森大学、哈佛大学、斯坦福大学等机构）于2024年国际牙科研究协会（IADR）会议发起成立TMD协作组，致力于构建患者中心的研究框架，促进数据共享与跨平台合作（详见图3）。
本研究获美国国立牙科和颅面研究所（NIDCR）多项基金支持（编号含R34DE033591、R01DE032676等）。部分作者声明与OPAD设备相关的专利权益及服务收费。
J.K.N.与M.S.G.主导构思，全体作者参与学术讨论与内容撰写，A.A.、P.D.及N.P.M.负责修订终稿。
谨以此文纪念Terrie Crowley对TMD患者关怀的毕生奉献，并感谢TMJ协会在传递患者视角方面的支持。文中插图均通过Biorender.com制作。
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