综述：DRP1及其相关线粒体分裂信号在癌症发生和发展中的复杂作用

本综述深入探讨了线粒体分裂关键调控蛋白DRP1在癌症中的多重作用。文章系统阐述了DRP1通过促进细胞增殖、增强治疗抵抗、抑制线粒体凋亡（Mitochondrial-mediated Apoptosis）、维持肿瘤干细胞异质性（Cancer Stem Cell Heterogeneity）及驱动代谢重编程（Metabolic Reprogramming）等机制推动肿瘤进展，同时揭示了DRP1与NLRP3炎症小体（NLRP3 Inflammasome）激活的关联。作者强调靶向DRP1（如抑制剂Mdivi-1）作为新型抗癌策略的潜力，并指出需开发更特异性抑制剂以提升疗效。

DRP1：线粒体分裂的主要执行者

DRP1是一种GTP酶，在人类中由DNM1L基因编码。作为动力蛋白超家族蛋白（DSPs）成员，DRP1蛋白由头部、颈部、躯干和足部四个结构域组成。在线粒体分裂过程中，DRP1被招募至线粒体外膜（OMM），形成螺旋状寡聚体介导膜收缩。其GTP结合G结构域构成分子头部，躯干包含stalk结构域和B插入序列，而可变结构域（VD）则参与调控DRP1的活性和寡聚化。DRP1的转录和转录后修饰（如磷酸化、SUMO化、泛素化和O-GlcNAcylation）精细调控其功能。例如，CDK1/Cyclin B介导的DRP1 Ser616磷酸化增强其线粒体定位和分裂活性，而PKA介导的Ser637磷酸化则抑制此过程。

DRP1在不同肿瘤类型中的功能：争议与背景依赖性差异

DRP1在癌症中的作用呈现高度背景依赖性，随肿瘤类型、遗传背景和进展阶段而异。在多数实体瘤中，DRP1被视为促癌因子，通过增强线粒体分裂促进增殖、迁移、代谢适应和治疗抵抗。例如，在肝细胞癌（HCC）中，DRP1过表达通过ROS介导的NF-κB上调和p53下调促进G1/S期转换；在口腔鳞癌（OSCC）中，DRP1高表达与CyclinD1和BCL2上调相关，促进增殖并抑制凋亡。然而，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，线粒体分裂激活反而抑制生存信号，从而抑制癌症进展和转移。这些矛盾发现强调了DRP1功能的复杂性，需结合特定癌症环境进行解析。

DRP1维持癌症增殖、转移和化疗抵抗

DRP1介导的线粒体分裂通过多种信号通路促进癌症进展。在侵袭性乳腺癌中，DRP1激活通过HIF-1α稳定化增强糖酵解和转移潜力；在非小细胞肺癌（NSCLC）中，DRP1促进线粒体碎片化并增强细胞迁移能力。DRP1还通过维持线粒体完整性（如防止MOMP线粒体外膜透化）和促进受损线粒体清除来保护细胞免受抗癌疗法诱导的凋亡。在卵巢癌中，DRP1介导的线粒体分裂通过激活FAK/RhoA信号通路增强细胞迁移；在胶质母细胞瘤中，DRP1抑制通过降低OXPHOS效率显著减弱肿瘤生长。

DRP1在代谢重编程中的功能：支持癌症进展的能量重塑

癌症细胞中的代谢重编程是癌发生的关键环节。DRP1介导的线粒体分裂通过塑造细胞代谢支持肿瘤生长：碎片化线粒体表现出电子传递链（ETC）功能受损，导致ATP产生改变和代谢向糖酵解转移（Warburg效应）。在KRAS驱动癌症中，DRP1依赖的线粒体分裂支持脂质代谢重编程，增强脂质合成以满足生物合成需求。DRP1还通过调控线粒体Ca²⁺稳态影响TCA循环代谢物生成，进一步支持癌症细胞增殖。

DRP1驱动的NLRP3炎症小体调控：肿瘤进展中的代谢-线粒体-炎症轴

NLRP3炎症小体激活对癌发生和癌症进展具有重要影响，而线粒体是其关键调控器。DRP1依赖性线粒体分裂参与NLRP3炎症小体激活：例如，DRP1抑制导致线粒体融合增强和NLRP3炎症小体激活，进而引起caspase-1激活和IL-1β分泌。相反，线粒体分裂诱导抑制NLRP3炎症小体激活。在肿瘤微环境（TME）中，DRP1介导的线粒体分裂通过调控NLRP3炎症小体激活影响癌症进展，其中IL-1β等炎症因子可能发挥双重作用（促癌或抑癌）。

DRP1在肿瘤微环境免疫信号调控中的作用

近期研究强调了DRP1介导的线粒体分裂在免疫调控中的关键作用。该过程通过促使代谢从氧化磷酸化向糖酵解转变参与T细胞激活，支持增殖、细胞因子产生和效应活动的能量需求。DRP1缺失虽损害T细胞初级效应反应，却促进持久记忆细胞群形成。在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中，DRP1介导的线粒体分裂通过增强糖酵解和抑制OXPHOS促进M2样极化，从而支持肿瘤生长和免疫抑制。

癌症中DRP1的治疗靶向：从线粒体分裂抑制到转化视角

Mdivi-1是癌症背景下研究最广泛的DRP1抑制剂，这种小分子通过抑制DRP1的GTPase活性和阻断其寡聚化来抑制线粒体分裂。在乳腺癌、肺癌和结肠癌细胞中，Mdivi-1处理诱导线粒体伸长、恢复凋亡敏感性和破坏癌症细胞代谢。体内研究显示，Mdivi-1处理显著降低肿瘤生长和转移负荷。除Mdivi-1外，Drpitor1、P110、Dynasore和SS-31等抑制剂也在临床前模型中显示出抗癌潜力。然而，这些抑制剂存在选择性和特异性不足的问题，需开发更精准的靶向策略（如亚型特异性抑制剂或纳米载体递送系统）。

结论与未来展望

线粒体分裂在癌发生和癌症进展中扮演复杂角色。DRP1介导的线粒体分裂通过促进细胞生存、增殖、侵袭、迁移、肿瘤干细胞维持、免疫逃逸、细胞死亡抵抗、炎症小体激活和治疗抵抗推动癌症进展。同时，部分研究提出DRP1通过诱导氧化还原和代谢挑战发挥癌症抑制作用，凸显了其功能的环境依赖性。未来研究需深入探索DRP1调控的分子机制，开发特异性抑制剂，并探索其与常规疗法的联合应用策略。对DRP1在肿瘤微环境中免疫调控作用的进一步解析，将为癌症治疗提供新视角。