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本综述系统探讨了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与肠道菌群通过肠-肝轴的双向调控机制，重点阐述了菌群失调、胆汁酸代谢重编程、短链脂肪酸（SCFAs）缺乏及内毒素介导的炎症激活（TLR4/NF-κB通路）等核心病理环节，并评估了益生菌、饮食调整、粪菌移植（FMT）等干预策略的临床转化潜力与挑战，为靶向肠道微生态的MASLD精准防治提供新视角。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与肠道微生物群之间通过肠-肝轴构成复杂的双向调控网络，涉及肠道屏障功能、微生物代谢产物、免疫炎症通路及胆汁酸代谢等多层面的交互作用。
MASLD患者肠道微生物群的α多样性显著降低，菌群结构呈现特征性紊乱。典型改变包括拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度下降、厚壁菌门（Firmicutes）与变形菌门（Proteobacteria）比值升高，且这种失衡与肝脂肪变性程度呈正相关。特定菌属如普雷沃菌属（Prevotella）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）的过度增殖与肝脏炎症标志物（如ALT、CRP）水平升高密切相关。相反，产丁酸盐的罗氏菌属（Roseburia）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）在MASLD患者中显著减少，提示菌群代谢功能受损可能通过短链脂肪酸（SCFAs）缺乏加剧肝内脂质沉积。
肠道屏障功能障碍与代谢物泄漏
MASLD患者肠道屏障完整性受损，表现为紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin）表达下调和黏液层厚度减少，导致"肠漏"现象。这种通透性增加促使微生物代谢产物（如LPS、苯乙酸）和细菌DNA片段通过门静脉循环进入肝脏。其中，LPS与肝细胞表面的TLR4结合并激活库普弗细胞释放促炎因子（IL-6、TNF-α），进一步抑制胰岛素受体底物（IRS）磷酸化，加剧肝内胰岛素抵抗。动物实验证实，将MASLD患者的粪便菌群移植给无菌小鼠会导致肠道通透性显著增加并伴随肝脂肪变性加重，而补充丁酸盐可逆转这一表型。
微生物群对胆汁酸代谢的调控
肠道微生物群通过解偶联、脱羟基和氧化还原反应修饰初级胆汁酸，产生次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA、石胆酸LCA）。在MASLD患者中，拟杆菌门对胆汁酸7α-脱羟基酶的活性增强，导致DCA水平升高，后者通过抑制法尼醇X受体（FXR）信号通路损害肝脏脂肪酸β氧化能力。FXR信号抑制还导致成纤维细胞生长因子19（FGF19）分泌减少，无法有效抑制肝内CYP7A1介导的胆汁酸合成，形成恶性循环。值得注意的是，特定益生菌如嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）可通过恢复FXR信号改善小鼠肝脂肪变性，表明微生物-胆汁酸轴是潜在治疗靶点。
外泌体介导的微生物-肝细胞通讯
最新研究发现肠道微生物群可释放携带miRNA、蛋白质和代谢物的外泌体，通过门静脉直接调控肝细胞代谢。例如，MASLD患者肠道中富集的致病菌（如肠杆菌科）外泌体携带的miR-155会抑制肝细胞AMPK活性并促进脂质积累。相反，益生菌（如双歧杆菌）外泌体中的miR-146a可靶向抑制TLR4信号并减轻肝脏炎症。这一发现为基于微生物外泌体的精准干预提供了新思路。
先天免疫系统的激活
肠道微生物群失调通过模式识别受体（PRRs）激活肝脏先天免疫反应。MASLD患者中，微生物源性的肽聚糖（PGN）与NOD1受体结合并触发肝星状细胞（HSCs）分泌IL-17A，促进中性粒细胞浸润和肝纤维化。同时，TLR9识别细菌CpG DNA后激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β释放，加速肝细胞凋亡和脂肪变性。临床病理分析显示，MASLD患者肝组织中NLRP3表达水平与微生物群多样性指数呈负相关。
适应性免疫的调控失衡
肠道微生物群通过调节T细胞分化参与MASLD进展。MASLD患者肠道中梭菌属（Clostridium）减少导致调节性T细胞（Tregs）分化受限和Th17细胞比例增加，加剧肝内炎症。动物实验表明，补充产丁酸的普拉梭菌可促进Treg增殖并抑制Th17反应，从而减轻肝损伤。此外，微生物代谢产物色氨酸衍生物（如吲哚-3-丙酸）通过激活芳香烃受体（AhR）调节Th17/Treg平衡，但其在MASLD患者中水平显著降低。
基因-微生物互作对MASLD表型的影响
全基因组关联研究（GWAS）发现MASLD相关基因（如PNPLA3、TM6SF2）的多态性可影响肠道微生物组成。例如，携带PNPLA3 I148M突变的个体肠道中阿克曼菌（Akkermansia）丰度降低而肠杆菌科过度增殖，这种菌群特征与更严重的肝纤维化相关。机制研究表明，PNPLA3突变导致肝细胞脂滴结构异常，释放的脂毒性物质可改变肠道微生物代谢并形成正反馈循环。
饮食-微生物互作的代谢调控
高脂饮食（HFD）通过改变菌群结构加剧MASLD进展。临床研究表明，低饱和脂肪酸（SFA）摄入与产丁酸盐微生物丰度呈正相关，而高SFA饮食促进脱硫弧菌增殖，后者通过硫酸盐还原产生硫化氢，抑制线粒体β氧化并诱导肝细胞氧化应激。此外，膳食多酚（如花青素-3-葡萄糖苷）可富集罗氏菌属和双歧杆菌，其代谢产物通过激活PPARα通路抑制肝脂质合成。
多组学数据整合显示，MASLD患者肠道微生物功能基因组中脂多糖合成、芳香氨基酸代谢和胆汁酸转化相关基因显著富集，而碳水化合物活性酶（CAZymes）基因家族表达下调。代谢组学分析进一步揭示MASLD患者血浆支链氨基酸（BCAAs）和苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）水平升高，这些微生物源性代谢物通过抑制AMPK信号和促进氧化应激加剧肝损伤。系统生物学模型表明，微生物-宿主共代谢网络的核心节点（如FXR、PPARγ、TLR4）可作为多靶点干预的枢纽。
基于肠道微生物群在MASLD病理过程中的核心作用，当前干预策略主要包括微生物靶向治疗、饮食调整、代谢手术和药物靶点开发。
益生菌通过调节菌群结构、增强肠道屏障功能和抑制致病菌定植发挥治疗作用。潜在机制包括：减少内毒素血症（如双歧杆菌和乳杆菌通过竞争性抑制革兰阴性菌生长降低LPS水平）；调节胆汁酸代谢（促进初级胆汁酸向次级胆汁酸转化，激活FXR和TGR5受体）；调控短链脂肪酸（如丁酸梭菌增加肠道丁酸水平，激活肠上皮细胞PPARγ增强屏障完整性）。临床研究显示，补充复合益生菌12周可显著降低MASLD患者肝脏脂肪含量和炎症标志物，但疗效受基线菌群组成影响且对晚期非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的长期效果仍需验证。
益生元（如菊粉和低聚果糖）通过选择性促进有益菌增殖增加SCFAs产量并调节胆汁酸池。临床证据表明补充菊粉24周可降低肝脏脂肪含量30%并改善胰岛素敏感性，但高剂量可能引起胃肠不适且对晚期纤维化效果有限。合生元（益生菌与益生元组合）虽可增加菌群多样性，但临床试验显示其对肝脏脂肪含量和纤维化无显著影响，提示需更长程干预或联合治疗。抗生素（如利福昔明）通过抑制致病菌减少内源性乙醇水平，短期使用可改善肝酶指标，但长期使用可能导致菌群失调或耐药性。
粪菌移植（FMT）通过重塑菌群结构改善肝脂肪变性，初步试验显示其可增加阿克曼菌丰度并降低脂肪含量15%，但安全性和标准化程序仍需完善。FMT存在显著感染传播风险（如产超广谱β-内酰胺酶大肠杆菌和产志贺毒素大肠杆菌），需严格 donor 筛查。长期稳定性方面，移植菌群可在受体中稳定长达2年，冷冻样本有效性可维持12个月，但个体差异可能影响长期维持效果。免疫相关不良事件（如溃疡性结肠炎、肌无力）发生率约17.4%，中短期安全性良好但长期数据仍有限。未来需探索优化菌群稳定性的策略（如益生菌预处理捐赠样本）。
饮食策略通过调节菌群-宿主代谢互作改善MASLD。低胆碱饮食与微生物将胆碱降解为致动脉粥样硬化的三甲胺（TMA）相关，补充胆碱或靶向胆碱裂解酶可能改善脂代谢紊乱。限制果糖摄入（<25克/天）减少微生物介导的乙酸生成并抑制肝内新脂肪合成。地中海饮食和高纤维饮食通过增加菌群多样性、降低内毒素水平和调节胆汁酸代谢发挥作用，其中微生物发酵膳食纤维产生的丙酸可减少肝脏葡萄糖输出。N-3多不饱和脂肪酸摄入通过抗炎和调节脂代谢及菌群多样性改善肝脂肪变性和肝功能。孕前高n-3 PUFAs摄入对肥胖相关NAFLD发展具有保护作用且具代际传递特征。普洱茶主要生物活性成分茶褐素（TB）通过抑制肠道FXR-神经酰胺合酶轴降低神经酰胺水平，改善肝脂肪变性、炎症和氧化应激。限制异亮氨酸饮食通过调节肠道菌群减少LPS产生、抑制TLR4/NF-κB炎症通路和改善胰岛素抵抗，有效预防HFD诱导的NAFLD。
Roux-en-Y胃旁路术等代谢手术通过重塑菌群和调节胆汁酸信号改善MASLD。术后拟杆菌门/厚壁菌门比值升高和产丁酸菌增殖增加SCFAs水平，而次级胆汁酸（如石胆酸）激活TGR5增强肝细胞线粒体功能。临床研究显示术后1年肝脏脂肪含量降低60%且纤维化评分显著改善。
靶向微生物群相关通路的药物开发取得显著进展。FXR激动剂（如奥贝胆酸）通过抑制肝脂质合成改善NASH纤维化但可能引发瘙痒和高脂血症。PPARα/δ激动剂（如Elafibranor）通过促进脂肪酸氧化和改善胰岛素敏感性发挥作用。
当前干预策略面临个体化治疗需求、联合疗法优化和长期安全性评估等挑战。基于菌群特征的精准分型（如肠型分类）可能提高疗效，而益生菌与FXR激动剂或饮食干预的协同效应需进一步验证。此外，抗生素或FMT的耐药风险及免疫影响需审慎评估。未来需结合多组学技术分析菌群-宿主互作网络，并通过大规模临床试验验证个性化方案的可行性。
机制研究需进一步细化微生物修饰胆汁酸通过激活肝细胞CYP7B1和PPARα信号改善脂质沉积的机制，以及特定菌群（如 odoribacteraceae）通过代谢物调控肝脏免疫微环境的通路。个体化干预策略需基于菌群特征设计个性化饮食或益生菌/元方案，多组学技术整合将促进精准分型和靶向干预。新型微生物调控技术如噬菌体靶向清除促炎菌群或工程菌递送特定代谢物是重要方向。跨器官互作网络整合研究需结合单细胞测序和空间转录组技术阐明菌群如何通过肠-肝-肾轴调控全身代谢紊乱。
本综述存在以下局限：现有研究存在技术方法和设计偏倚问题；重要机制证据主要来自动物实验，人类临床数据相对稀缺；干预策略的菌株选择、治疗时长和剂量确定等关键参数尚未标准化；缺乏系统性计量学分析或多组学整合方法；地理因素和病毒组/真菌组影响未深入探讨。
MASLD与肠道微生物群的相互作用机制涉及微生物代谢产物对肝细胞脂质代谢、免疫细胞功能和肠道屏障完整性的直接调控。胆汁酸代谢失衡、内源性乙醇产生和短链脂肪酸信号异常是微生物驱动MASLD进展的核心环节。干预方面，益生菌/元可调节菌群结构改善肝脂肪变性，但长期疗效受个体菌群异质性和干预时机影响；靶向特定代谢通路（如FXR激动剂或PPARα激活剂）可能更具特异性。当前研究仍存在机制证据多源于动物模型、临床试验规模小终点不一致、菌群与宿主遗传和饮食互作未完全阐明等局限。未来需通过多组学整合、类器官模型和人工智能预测构建菌群-宿主互作网络，推动个性化干预方案的临床实践。靶向肠道微生物群的综合管理策略有望为MASLD防治开辟新途径。
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