综述：评估认知灵活性降低作为失眠与未来抑郁之间联系的系统评价

本综述系统评估了认知灵活性（Cognitive Flexibility）作为失眠与抑郁间潜在中介机制的证据现状，指出当前研究不支持其作为中介路径（a/b路径），并建议关注主观认知障碍等替代机制，为抑郁防治提供新方向。

Abstract

Background

失眠（Insomnia）是抑郁（Depression）的因果风险因素，但其潜在机制尚不明确。认知灵活性（Cognitive Flexibility）作为执行功能（Executive Function）的核心组成部分，与失眠和抑郁均存在关联，可能介导二者关系。本系统评价通过检视失眠、认知灵活性与抑郁之间关联的研究，评估了这一潜在中介模型。

Methods

通过全面检索，共纳入35项研究报告失眠与认知灵活性的关联（a路径），11项研究考察认知灵活性对未来抑郁的预测作用（b路径）。未有研究正式检验认知灵活性在失眠-抑郁关系中的中介作用（ab路径）。研究经质量评估及方向性与因果推断能力分析后，对中介模型进行综合评估。

Results

在a路径中，35项研究报告了117项有效关联。纵向研究一致显示失眠与认知灵活性间无显著关联；横断面研究结果也以零关联为主。显著关联通常无法经受协变量调整，或仅见于老年人群或苯二氮䓬类药物使用者。在b路径中，11项前瞻性队列研究报告了37项有效关联，多数结果为阴性，但在基线无抑郁的参与者中出现了显著关联，提示认知灵活性可能与抑郁风险而非预后更相关。

Conclusions

现有证据不支持认知灵活性降低是失眠-抑郁通路的中介因子。主观认知障碍可能提供更具解释力的机制。未来研究应整合主客观认知评估、检验正式中介模型并探索替代通路。

Introduction

抑郁（定义为抑郁障碍或升高的抑郁症状）影响数百万成年人，对边缘群体造成不成比例的负担，并与高经济成本相关。抑郁表现为躯体性（疲劳、食欲改变、睡眠障碍）、认知性（注意力受损、犹豫不决、负性认知偏差）和情感性（情绪低落、快感缺失、无价值感或罪恶感）症状的异质性组合，并与职业生产力、社会关系和生活质量的功能损害相关。抑郁是致残的主要原因、多种慢性疾病的独立风险因素以及全因死亡率的预测因子。

失眠（定义为每周至少三晚、持续三个月以上的入睡困难、睡眠维持困难或早醒，并伴有日间功能损害）在普通成人中的点患病率为16%，另有30–35%的成人报告亚临床失眠症状。失眠是抑郁的因果风险因素，同样影响数百万人，对边缘群体影响更为严重，且具有高成本。失眠独立关联于残疾、多种慢性疾病和死亡。综上，抑郁与失眠是重大且相关的公共卫生问题。

尽管部分研究支持失眠与抑郁的双向关系，但证据日益支持失眠在抑郁中的主导因果作用。孟德尔随机化研究显示，与失眠相关的遗传变异可因果性增加抑郁风险；随机对照试验表明，成功的失眠治疗可改善抑郁症状并预防新发和复发抑郁。此外，失眠至抑郁的方向得到近期两项纵向研究荟萃分析的支持（OR=2.10–2.83）。睡眠紊乱常在抑郁发作间期持续存在，残留睡眠症状可导致复发并加剧抑郁症状。然而，失眠导致未来抑郁的机制尚未阐明。

尽管已提出失眠促进抑郁的生物学机制（如HPA轴失调、脑连接改变、神经可塑性受损），候选认知机制却关注较少。认知灵活性——即有效适应认知和行为策略以应对任务或环境需求变化的能力——是一个有前景的候选机制，因其降低与失眠和抑郁均相关。荟萃分析显示，认知灵活性与失眠和抑郁的关联强于工作记忆等其他执行功能域。此外，认知灵活性降低与未来抑郁症状增加前瞻性相关，而较高的认知灵活性与抑郁治疗反应改善相关。这些发现初步支持了认知灵活性在失眠至未来抑郁通路中的机制作用。

尽管大量证据强调失眠在未来抑郁中的作用，但失眠、认知灵活性与抑郁间的关系仍未充分探索。需通过系统评价，整合多种研究设计的结果，采用结构化概念框架，以阐明认知灵活性作为失眠至未来抑郁通路候选机制的科学现状。此类评价可为识别新干预靶点提供信息，例如表明已知可改善认知灵活性的干预措施（如运动计划、认知训练、正念干预）可能成为失眠患者预防和/或治疗抑郁的重要辅助手段。它还可通过识别失眠个体中可能具有更高抑郁风险的认知表型来指导临床实践，因为某些研究表明 distinct 认知缺陷可能预测抑郁发作。

本系统评价旨在评估科学现状：(1) 连接失眠与认知灵活性（a路径）；(2) 连接认知灵活性与未来抑郁（b路径）；(3) 评估认知灵活性降低作为失眠至未来抑郁关系的中介因子（ab路径；见图1）。鉴于相关文献中构建操作化、测量和汇总统计报告存在广泛异质性，本研究进行系统评价而非荟萃分析。

虽无综述涉及ab路径，但先前综述已分别检视a路径和b路径，存在本综述旨在解决的关键局限。关于a路径，近期的2019年系统评价与荟萃分析评估了失眠-执行功能关系，2012年和2019年的荟萃分析则广泛评估了失眠与认知功能的关系。这些先前综述进行了探索性荟萃分析检验失眠与认知灵活性的关联，但纳入研究少（k=3–9），且使用不同的操作定义和任务，导致结果不一致。本综述通过聚焦于认知灵活性、采用清晰的当代认知灵活性定义指导任务纳入、使用全面检索词、纳入额外数据库并整合2019年后发表的研究，在此基础上推进。关于b路径，先前综述包括2017年关于认知功能与后续抑郁的系统评价与荟萃分析，以及2021年关于重性抑郁障碍中执行功能和处理速度的系统评价。本综述通过纳入额外数据库、使用更聚焦的检索词、包含比Trail Making Test (TMT)和Stroop Color-Word Test (SCWT)更广泛的认知灵活性客观评估、并检验与抑郁症状和抑郁诊断的关联，在此基础上推进。纳入更广泛的客观评估旨在澄清先前综述的不一致之处，提供更完整的科学现状图景，因为不同任务对睡眠或情绪扰动所致细微缺陷的敏感性可能不同。除澄清当前对这些关注关系的理解外，本综述旨在阐明知识缺口，提出填补它们的研究议程，并为临床实践提供信息。

Section snippets

Literature search strategy

相关文章通过PubMed、PsycINFO、Web of Science、CINAHL和Embase检索，时间从最早可用日期至2025年2月15日（检索词见补充材料A）。本综述遵循PRISMA报告指南，并在PROSPERO预注册（CRD42024526366）。初始检索截至2024年3月20日，后续更新以捕获2024年3月21日至2025年2月15日发表的研究。PRISMA流程图（图2）呈现了合并结果。

Results

文献检索结果见图2。系统检索获得11404篇摘要。去除重复后，8668篇文章进入摘要筛选。其中693篇进入全文筛选，最终纳入46篇文章。其中35篇报告a路径关联，11篇报告b路径关联。未发现报告ab路径关联的研究。

Discussion

本综述评估了认知灵活性作为失眠-抑郁通路候选中介因子的科学现状。在整个中介模型中（见图1），35项研究报告了117项失眠与认知灵活性的合格关联（a路径），11项研究报告了37项基线认知灵活性与未来抑郁的合格关联（b路径），零项研究正式检验了认知灵活性的中介作用（ab路径）。研究经质量评估，多数a路径研究（74%）和b路径研究（73%）被评为高质量。然而，许多研究在支持方向性和因果推断的关键方法学特征上存在局限。

a路径的发现挑战了失眠导致认知灵活性降低的假设。尽管横断面研究中有少数显著关联，但这些关联通常较弱、不一致，且常无法经受协变量调整。纵向研究——更能推断方向性——一致报告零关联。亚组分析显示，显著关联仅见于特定人群（如老年人、苯二氮䓬使用者），表明失眠与认知灵活性的关联可能受第三变量（如年龄、药物使用）或测量因素（如任务差异）的影响。这些发现与近期表明失眠与执行功能仅有微弱至零关联的荟萃分析一致。

b路径的结果同样未能提供一致证据支持认知灵活性降低预测未来抑郁。尽管少数研究发现显著关联，但多数研究（包括所有检验抑郁诊断的研究）报告零关联。然而，在基线无抑郁的参与者中出现的显著关联表明，认知灵活性可能与抑郁发病风险（而非已有抑郁的病程或预后）更相关。这一模式与认知缺陷可能是抑郁易感性标志而非后果的观点一致。

缺乏ab路径研究突出表明，直接检验认知灵活性在失眠-抑郁关系中中介作用的研究存在重大缺口。尽管a和b路径的独立证据有限，但中介作用仍可能存在，特别是通过未测量的调节变量或在不同亚组中。然而，基于现有证据，认知灵活性似乎并非失眠-抑郁通路的主要中介因子。

这些发现对理论和临床具有启示意义。理论上，它们质疑认知灵活性降低是失眠导致抑郁的核心机制的观点。相反，其他机制可能更为重要，如主观认知抱怨（与客观表现常分离）、情绪调节困难、或神经生物学变化。临床上，它们表明以改善认知灵活性为目标的干预措施可能无法有效打破失眠-抑郁联系。关注主观睡眠相关认知抱怨、情绪调节或其他候选机制的干预可能更有前景。

本综述的优势包括全面的多数据库检索、使用预先注册协议、明确的认知灵活性定义指导研究选择、以及综合评估研究质量和方法学特征。局限包括依赖发表研究、无法进行荟萃分析 due to heterogeneity、以及纳入研究的测量和方法学差异。此外，许多研究未报告关键统计量，限制了定量合成。

未来研究应：(1) 整合主客观认知评估（如认知灵活性任务与主观抱怨问卷）；(2) 使用纵向设计和正式中介分析直接检验ab路径；(3) 探索替代中介因子（如情绪调节、神经可塑性）；(4) 检查调节作用（如年龄、药物使用）；(5) 采用更敏感和生态效度的认知灵活性测量；(6) 确保足够统计效力检测微小效应。通过解决这些缺口，研究可推进对失眠在抑郁中作用的机制理解，并为开发更有效的预防和治疗策略提供信息。

CRediT authorship contribution statement

Christopher A. Crawford: 撰写 – 审阅编辑，撰写 – 原稿，可视化，资源，项目管理，方法论，调查，形式分析，数据管理，概念化。Kyle S. Minor: 撰写 – 审阅编辑，监督，方法论，概念化。Melissa A. Cyders: 撰写 – 审阅编辑，监督，方法论，概念化。Jesse C. Stewart: 撰写 – 审阅编辑，监督，方法论，概念化。

Declaration of competing interest

作者声明无已知竞争性经济利益或个人关系可能影响本工作报告。