来源：Journal of Cancer Research and Clinical Oncology
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本研究基于韩国国民健康保险服务数据库，针对高胆固醇血症患者开展了一项模拟靶向试验的回顾性队列研究。研究人员通过逆概率处理加权(IPTW)和Cox比例风险模型分析发现，他汀类药物单药治疗可使5年癌症风险降低16%(aHR 0.84)，而联合依折麦布治疗展现出更强的保护效应，风险降低达70%(aHR 0.30)。趋势检验证实降脂治疗强度与癌症风险降低存在剂量反应关系(P for trend<0.001)，为胆固醇代谢干预在肿瘤预防领域的临床应用提供了真实世界证据。
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在肿瘤研究领域，胆固醇代谢异常与癌症发生发展的关联日益受到关注。胆固醇不仅是细胞膜的重要组成成分，还参与能量供应、信号传导和类固醇激素合成等多个关键生物学过程，特别是在激素依赖性癌症如乳腺癌中，胆固醇通过促进雌激素合成直接驱动肿瘤增殖。既往研究表明，他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶降低胆固醇合成，展现出潜在的抗癌作用，但关于依折麦布这一通过阻断尼曼匹克C1型类似蛋白1(NPC1L1)抑制肠道胆固醇吸收的药物，其在真实世界中对癌症风险的额外保护效应尚不明确。为解决这一科学问题，研究团队利用韩国国民健康保险服务-健康筛查队列(NHIS-HEALS)数据库，开展了一项模拟靶向试验的全国性回顾性队列研究。该研究纳入2004-2009年间新诊断的高胆固醇血症(总胆固醇≥240 mg/dL)患者68,353例，根据降脂药物治疗情况分为非用药组(58,703例)、他汀单药组(9,267例)和他汀/依折麦布联合治疗组(383例)。通过设定固定索引日期和2年暴露窗口期的方法，有效避免了 immortal time bias( immortal time bias)对结果的影响。研究采用逆概率处理加权(IPTW)平衡组间基线特征，通过Cox比例风险模型评估5年和10年癌症发生风险。结果显示，与他汀/依折麦布非使用者相比，联合治疗组在5年随访期间展现出显著的癌症风险降低(aHR 0.30, 95%CI 0.28-0.32)，10年随访时保护效应虽有所减弱但仍具统计学意义(aHR 0.70, 95%CI 0.67-0.73)。特别值得注意的是，趋势分析揭示了降脂治疗强度与癌症风险降低之间存在显著的剂量反应关系(P for trend<0.001)，为他汀与依折麦布的协同抗癌作用提供了有力证据。在技术方法层面，本研究主要依托韩国国民健康保险服务(NHIS)构建的全国性大数据库，采用回顾性队列设计模拟靶向试验框架。通过逆概率处理加权(IPTW)控制混杂偏倚，运用Cox比例风险模型评估风险比，并采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，同时通过倾向评分匹配进行敏感性验证，确保研究结果的稳健性。研究队列来源于NHIS-HEALS数据库，包含2002-2003年间接受健康筛查的10%40-79岁人群样本(n=514,866)，随访至2021年。主要研究结果基线特征分析纳入的68,353例患者中，他汀/依折麦布联合治疗组患者年龄较大(59.7岁)，总胆固醇水平最高(269.8 mg/dL)，且合并症负担较重(Charlson合并症指数≥2者占62.7%)，反映了临床实践中联合治疗多用于更复杂病例的现实情况。初始真实世界癌症累积发病率评估Kaplan-Meier分析显示，他汀/依折麦布使用者5年累积癌症发病率显著低于非使用者(P=0.02)，但10年时差异无统计学意义(P=0.60)。他汀单药组与非用药组在5年和10年随访中均未见显著差异。降脂药物使用与癌症风险的广泛比较IPTW调整后分析表明，未使用降脂药物的患者癌症风险显著增高，5年总体癌症风险增加22%(aHR 1.22, 95%CI 1.16-1.28)，10年风险增加12%(aHR 1.12, 95%CI 1.08-1.16)。特定癌症类型分析显示，非用药组结直肠癌和胃癌发生率显著升高。他汀和依折麦布使用者的长期癌症风险他汀单药治疗与5年(aHR 0.84, 95%CI 0.80-0.89)和10年(aHR 0.91, 95%CI 0.87-0.94)癌症风险降低相关，尤其在结直肠癌和胃癌中保护作用更为明显。他汀/依折麦布联合治疗展现出更强的风险降低效果，5年aHR为0.30(95%CI 0.28-0.32)，10年aHR为0.70(95%CI 0.67-0.73)。依折麦布加入他汀治疗的癌症风险分析趋势分析显示，随着降脂治疗强度增加(非用药组→他汀单药组→联合治疗组)，癌症风险呈现梯度下降(P for trend<0.001)。直接比较联合治疗组与他汀单药组，5年癌症风险进一步降低48%(aHR 0.52, 95%CI 0.28-0.97)，但10年时无显著差异。亚组分析保护效应在各亚组中基本一致，年龄≥60岁、高收入人群等亚组中风险降低更为明显，但交互作用均未达到统计学显著性。讨论与结论本研究首次在真实世界环境中评估了他汀与依折麦布联合治疗对长期癌症风险的影响，为胆固醇代谢干预在肿瘤预防中的应用提供了重要证据。两种药物通过互补机制协同作用：他汀抑制内源性胆固醇合成，影响脂筏形成和细胞信号传导；依折麦布阻断外源性胆固醇吸收，可能通过抗血管生成和抑制癌症干细胞等途径发挥额外保护作用。研究创新性地采用靶向试验模拟框架，通过固定索引日期、严格定义暴露窗口等方法减少观察性研究固有偏倚。大型全国性队列和长期随访增强了结果的外推性。然而，依折麦布组样本量较小、潜在残留混杂、缺乏药物剂量信息等局限仍需后续研究完善。这项发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》的研究表明，在常规他汀治疗基础上加用依折麦布可能与额外的癌症风险降低相关，为代谢干预在肿瘤预防领域的临床应用提供了新思路。未来需要更大样本的前瞻性研究验证这一发现，并深入探索其分子机制。
