HPV疫苗十年随访揭示非疫苗型宫颈感染与癌前病变演变：中国首个随机对照试验的长期评估

本研究针对HPV疫苗对非疫苗型感染的长期影响尚不明确的问题，通过中国首个AS04-HPV-16/18疫苗随机对照试验的10年随访数据，首次发现疫苗接种后非疫苗预防型别引起的CIN2+病变比例显著升高（疫苗组48.40% vs 对照组29.52%, P=0.020），虽未观察到病毒替代现象，但提示需关注非疫苗型别的防控，为宫颈癌综合防治策略提供重要依据。

宫颈癌作为全球重大公共卫生问题，在低收入和中等收入国家尤为突出。2022年中国宫颈癌新发病例占全球22.8%，死亡病例占16.0%，防控形势严峻。人乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌的主要致病因素，其中HPV16/18型导致约70%的病例，另有20%由HPV31/33/45/52/58等型别引起。虽然世界卫生组织推荐HPV疫苗接种作为宫颈癌消除的关键策略，但当前全球近70%的国家仍使用二价或四价疫苗，这些疫苗无法覆盖所有高危型别，且针对高度保守的L1蛋白的免疫应答可能限制了对多种HPV型别的交叉保护作用。

更值得关注的是，疫苗接种后可能出现的型别替代现象——即疫苗靶向型别被抑制后，非疫苗型别感染率上升的情况。这种现象在流感嗜血杆菌和肺炎球菌结合疫苗中已有观察，但在HPV领域仍存在争议。由于型别替代可能发生在疫苗接种数十年后，而多数现有研究的随访期仅3-5年，且存在非随机比较的潜在偏倚，导致研究结论不一致。此外，关于非疫苗型别引起的癌前病变的型别替代数据尤为缺乏，因为这些型别致病性较低，需要更长的观察时间。鉴于HPV流行率存在地区差异，获取中国本地数据显得至关重要。

为此，研究人员开展了中国首个HPV疫苗随机对照试验的10年随访研究，旨在评估AS04-HPV-16/18疫苗对非疫苗型别感染和癌前病变的长期影响。该研究论文发表在《Journal of the National Cancer Center》上，为HPV疫苗接种策略提供了重要的长期证据。

研究团队采用多中心、双盲、随机对照试验设计，对6051名18-25岁中国女性进行1:1随机分组，分别接受三剂AS04-HPV-16/18疫苗或对照剂接种。主要技术方法包括：基于Bethesda系统的细胞病理学评估、杂交捕获2(HC2) assay检测致癌性HPV、SPF10-LiPA25广谱PCR检测14种高危HPV和11种低危HPV型别、组织病理学确认的宫颈上皮内瘤变2级(CIN2)或更严重病变诊断。研究使用总接种效力集(TVC-E)和符合方案效力集(ATP-E)进行分析，并应用≥12和≥24个月的接种后缓冲期进行敏感性分析。

3.1. 参与者基线特征

最终分析纳入5942名参与者（疫苗组2967人，对照组2975人），中位年龄23岁，中位随访时间112.73个月。两组在基线特征、高危HPV分布和随访特征方面均衡可比。

3.2. 疫苗对感染的影响

3.2.1. 对持续感染的交叉保护

疫苗对HPV-31/33/45的6个月持续感染(6MPI)和12个月持续感染(12MPI)的交叉保护效力分别为43.15%(95%CI:20.17-59.96%)和42.77%(95%CI:2.99-67.13)。对HPV-35/52/58和HPV-39/51/56/59/66/68未观察到显著交叉保护。

3.2.2. HPV流行率显示的型别替代

从基线到120个月随访，疫苗组中交叉保护型别31/33/45的流行率从2.39%降至1.15%。对于HPV-35/52/58和HPV-39/51/56/59/66/68，两组在任何访视点的流行率均无显著差异，表明10年内未发生病毒替代。

3.3. 疫苗对癌前病变的影响

3.3.1. 对CIN2或更严重病变的交叉保护

在10年长期随访中，未观察到疫苗对HPV-31/33/45、HPV-35/52/58和HPV-39/51/56/59/66/68引起的CIN2或更严重病变有显著交叉保护效力。

3.3.2. HPV基因型归因于癌前病变显示的型别替代

对照组所有CIN2或更严重病例(73/73)均为高危HPV阳性，而疫苗组有5.97%的病例(4/67)归因于低危HPV型别。疫苗组中48.40%的病例归因于非疫苗预防型别（除HPV-16/18/31/33/45外的任何型别），显著高于对照组的29.52%(P=0.020)。随着缓冲期延长， vaccinated女性中非疫苗预防型别的归因比例进一步增加。

研究结论表明，通过10年疫苗接种后随访，观察到非疫苗型别引起的宫颈癌前病变比例增加。这一发现提示在疫苗后时代，需要在维持HPV-16/18控制努力的同时，加强对非疫苗型别的关注，以最大化健康效益。这一观察结果也可能为未来基于基因分型的宫颈癌筛查分流建议提供信息。

疫苗接种后10年内未观察到病毒替代，强调了HPV-16/18疫苗的长期公共卫生效益。交叉保护机制可能与A9物种(如HPV-16/31/33/35/52/58)或A7物种(如HPV-18/39/45/59/68)的L1蛋白氨基酸同源性有关，疫苗佐剂也在促进交叉保护中发挥关键作用。

该研究的主要优势在于提供了关于疫苗接种对非疫苗型别影响的可靠证据，随着更多国家将HPV疫苗纳入国家规划，这一问题日益重要。随机对照试验设计和延长的10年长期随访，以及定期临床访视和完善的HPV基因分型评估，为评估这一重要主题提供了坚实基础。随机化也有助于最小化性行为和其他风险因素对HPV感染的混杂影响。

需要注意的是，虽然研究发现非疫苗预防型别引起的癌前病变增加，但其中一些型别(如HPV-52/58)已被九价HPV疫苗覆盖，因此九价HPV疫苗接种后的型别替代值得进一步研究。尽管如此，二价和四价疫苗仍然是70%国家国家免疫规划中引入的主要疫苗。

未来纳入不同类型HPV疫苗和大型人群延长随访的研究，可为了解型别替代提供更多见解。区域感染分布的差异也凸显了在不同人群中收集证据的重要性。这项研究为HPV疫苗接种策略提供了重要的中国证据，对全球宫颈癌防治工作具有重要参考价值。