对于终末期肝病（ESLD）患者，肝移植是唯一的治愈方法[1]。然而，全球捐赠器官的有限性迫使人们使用来自扩展标准捐赠者的移植器官，如高龄者、循环死亡（DCD）后的捐赠者，以及患有肝脂肪变性或肝炎感染的捐赠者[2]、[3]。值得注意的是，衰老的肝脏对缺血-再灌注损伤（IRI）的敏感性增加，这种损伤与细胞死亡途径（如坏死和凋亡）的失调有关，常常导致移植物功能障碍[4]。活性氧（ROS）在衰老的发病机制中起着重要作用，并在多种与年龄相关的疾病发展中发挥关键作用[5]。这种增加的脆弱性至少部分是由于氧化应激对关键细胞内成分的损伤，这会破坏细胞氧化还原平衡，影响蛋白质稳态，最终促进细胞死亡[6]。然而，与衰老相关的氧化应激是否以及如何影响缺血-再灌注引起的肝脏损伤仍不清楚。
为了对抗过高的ROS水平，细胞抗氧化防御系统会被激活，包括核因子红细胞2相关因子2（Nrf2），它通过与抗氧化反应元件（AREs）结合来上调细胞保护基因[7]。Nrf2主要受Kelch样ECH相关蛋白-1（KEAP1）调控[8]，KEAP1作为CULLIN3（CUL3）基 ubiquitin ligases的底物识别成分，负责将Nrf2标记为 ubiquitination[9]。此外，最近的研究表明，Nrf2可以被糖原合成酶激酶-3（GSK3）抑制，GSK3作为衰老和长寿的重要调节因子受到了广泛关注[10]。在过去十年中，多项研究显示Nrf2激活可显著改善肝脏IR损伤[11]、[12]、[13]。Ke等人报告称，在肝脏冷藏（4°C下20小时）后进行原位肝移植（OLT）的小鼠模型中，Keap1-Nrf2复合物可减轻氧化损伤[14]。Nrf2在缺血60分钟后再灌注的小鼠肝脏中的作用也被证实[11]、[14]。Nrf2的表达随年龄增长而逐渐下降，增加了缺血再灌注引起的急性肾损伤的易感性[15]。然而，Nrf2在患有HIRI的老年个体中的具体功能仍不明确。因此，阐明其调控机制对于开发针对这一人群的靶向疗法至关重要。
新兴证据表明，Nrf2信号通路调节多种细胞死亡过程，如自噬、凋亡和铁死亡[16]、[17]、[18]。虽然Nrf2激活已被证明可以抑制HIRI中的肝细胞凋亡和自噬，但其对铁死亡的影响仍不清楚[18]。铁死亡的特点是铁依赖性的脂质过氧化和氧化还原稳态紊乱，与HIRI的发病机制有关[19]。铁死亡特异性抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）能有效缓解HIRI[20]，包括在老年模型中，这提示其为老年患者提供了一种潜在的治疗途径[21]。然而，针对铁死亡的治疗仍处于实验阶段，尚未进入临床应用[22]。因此，全面了解铁死亡调控的潜在机制对于重新利用现有药物来缓解老年患者的HIRI至关重要。
在我们的研究中，我们揭示了Nrf2信号通路与铁死亡在年龄相关HIRI中的相互作用。我们发现GSK3β过表达是老年小鼠在IRI中Nrf2损伤和铁死亡激活的关键驱动因素。值得注意的是，使用氯化锂（LiCl）药理学阻断GSK3β活性可以恢复Nrf2活性，抑制铁死亡并减轻IRI损伤。这些发现表明，靶向抑制GSK3β可能是缓解年龄加重的HIRI的新策略。
