电针通过SIRT1/HMGB1信号轴介导的铁死亡机制，缓解脊髓损伤后的抑郁样行为

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电针通过SIRT1/HMGB1信号轴介导的铁死亡机制，缓解脊髓损伤后的抑郁样行为

时间：2026年1月20日

来源：Behavioural Brain Research

编辑推荐：

脊髓损伤后抑郁行为通过SIRT1/HMGB1通路调控铁死亡，电针干预可激活SIRT1并保留HMGB1核内定位，减轻氧化应激和神经元损伤。

吴周|伯黑|刘志新|陈帅|范一飞|张海峰|任炳凯|傅勇|谭家聪

中国南昌江西中医药大学附属医院

摘要

背景

脊髓损伤（SCI）会引发神经炎症和大脑变化，这些变化会导致类似抑郁的行为。铁死亡（Ferroptosis）在SCI后的神经元损伤中起着关键作用。HMGB1调节铁死亡过程，而SIRT1则抑制HMGB1的活性。电针（EA）已被证明具有神经保护和抗抑郁作用，但其在SCI中的具体机制仍不清楚。本研究探讨了EA是否通过激活SIRT1、保持HMGB1在细胞核中的位置以及限制前额叶皮层（PFC）中的铁死亡来缓解SCI后的抑郁症状。

方法

在雄性Sprague-Dawley大鼠中建立了中度SCI模型，以评估EA的神经保护作用。对大鼠进行了抑郁行为评估、皮层神经元的组织病理学分析，并量化了铁死亡相关生物标志物（包括丙二醛（MDA）、Fe²⁺、谷胱甘肽（GSH）和线粒体完整性）。通过Western blotting和免疫荧光染色技术分析了SIRT1、HMGB1、乙酰化HMGB1（Ace-HMGB1）、GPX4及其他氧化应激标志物的蛋白表达水平。为了研究SIRT1激活在EA作用中的机制，将SIRT1抑制剂EX-527与EA联合使用。此外，还通过过表达HMGB1（OE-HMGB1）和用甘草酸（GA）进行药理抑制，以验证SIRT1/HMGB1通路在EA神经保护作用中的特异性。

结果

EA显著改善了SCI大鼠的抑郁样行为，表现为对蔗糖的偏好增加、不动时间减少以及社交互动增强。EA还减轻了神经元损伤，保持了线粒体结构，并通过降低ROS和Fe²⁺水平、增加GPX4和GSH表达来缓解氧化应激。Western blotting和免疫荧光分析显示，EA激活了SIRT1并抑制了HMGB1向细胞质的转移，减少了HMGB1的乙酰化。过表达HMGB1（OE-HMGB1）反而逆转了这些保护作用，促进了HMGB1的转移和乙酰化。此外，联合使用EX-527（SIRT1抑制剂）和GA（HMGB1抑制剂）会减弱EA的神经保护效果，证实了SIRT1激活和HMGB1调节在EA的神经保护和抑郁样行为改善中的关键作用。

结论

这些发现表明，EA通过激活SIRT1/HMGB1信号通路来抑制铁死亡，从而预防SCI引起的抑郁。本研究揭示了EA在SCI相关抑郁中的新型神经保护机制，并强调了铁死亡调节作为潜在治疗策略的重要性。通过结合传统中医与现代分子病理生理学，本研究为EA治疗SCI引起的抑郁提供了新的见解，并为未来的治疗干预提供了方向。

引言

脊髓损伤（SCI）是一种严重的中枢神经系统（CNS）损伤疾病，会导致感觉、运动和自主功能障碍，包括膀胱和肠道控制障碍、性功能障碍以及显著的心理和情绪问题[1],[2],[3],[4]。早期研究主要集中在SCI后的病理生理变化以及上行和下行神经通路的破坏上。然而，最近的研究表明，创伤性SCI不仅会破坏脊髓的局部微环境，还会影响参与情绪和心理社会调节的大脑区域，导致这些区域的神经回路重组，最终引发类似抑郁的情绪障碍[5],[6],[7]。临床数据显示，SCI后的抑郁发病率超过30%，远高于普通人群[8],[9]。此外，伴有抑郁的患者死亡率比没有抑郁的患者高出近50%[10]。动物实验也显示，SCI大鼠表现出明显的抑郁样行为，进一步强调了其对情绪障碍的易感性[11],[12]。因此，进一步研究SCI引起的抑郁的分子和神经机制以及探索创新的治疗策略至关重要。

铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，其主要特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累达到致命水平[13]。神经元铁死亡在多种CNS疾病的病理生理过程中起着关键作用，包括创伤性脑损伤[14]、蛛网膜下腔出血（SAH）[15]、帕金森病[16]和中风[17]。此外，在抑郁动物模型的大脑中观察到铁过载、抗氧化剂耗竭、活性氧（ROS）积累和脂质过氧化[18],[19]。动物研究还表明，神经元铁死亡与SCI后的抑郁进展密切相关[20]。因此，抑制铁死亡可能成为治疗SCI后抑郁的有希望的方法。

高迁移率组蛋白1（HMGB1）是一种与核损伤相关的分子模式蛋白，在神经炎症中起关键作用[21],[22]。在正常情况下，HMGB1主要位于细胞核内，稳定染色质结构并调节基因转录。但在病理条件下，翻译后修饰（尤其是乙酰化）会促进其从细胞核转移到细胞质并释放到细胞外空间[22],[23],[24]。最近的研究表明，HMGB1不仅会放大炎症反应，还会调节铁死亡——这是一种由铁积累和脂质过氧化驱动的新形式的细胞死亡[25],[26]。细胞质或细胞外的HMGB1会破坏铁稳态，加剧氧化损伤，从而促进神经元铁死亡并加速神经退行性过程。沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种NAD+-依赖的组蛋白去乙酰化酶，是HMGB1乙酰化的关键上游调节因子[27]。SIRT1去乙酰化HMGB1上的特定赖氨酸残基，防止其从细胞核转移到细胞质，并减弱随后的炎症级联反应[28]。此外，SIRT1介导的HMGB1乙酰化还会促进铁死亡，加重糖尿病视网膜病变[29]。然而，SIRT1/HMGB1通路在铁死亡中的作用及其在SCI后抑郁中的潜在作用仍有待进一步探索。

电针（EA）是一种基于传统中医的治疗方法，被认为是一种可靠且成本效益高的疗法，对药物的依赖性较低，副作用较少。它通过抗炎、抗氧化和抗凋亡机制表现出神经保护作用[30],[31]。新兴证据表明，EA可以激活SIRT1信号通路并改善抑郁样行为[32]。然而，尚不清楚EA是否通过增强SIRT1介导的HMGB1去乙酰化和抑制前额叶皮层（PFC）神经元的铁死亡来缓解SCI引起的抑郁。本研究旨在探讨SIRT1/HMGB1通路在SCI后PFC神经元铁死亡调节中的作用，探索其在抑郁样行为发展中的潜在机制，并确定EA是否通过调节这一通路发挥抗抑郁和神经保护作用。这些发现可能为SCI引起的抑郁的分子机制提供新的见解，并为预防和治疗提供潜在的治疗靶点。

动物

从Vital River Laboratory Animal Technology（中国）获得了220 ± 20克的成年雄性Sprague-Dawley大鼠。大鼠被饲养在标准聚碳酸酯笼子中（每笼3-4只），处于受控的环境条件下（温度22–23 ± 2°C；湿度50–60%；12小时光照/黑暗周期）。实验期间提供充足的食物和水，并提供环境丰富化设施（筑巢材料和隧道）。所有实验均得到了第一附属医院伦理委员会的批准。

蔗糖偏好测试（SPT）

该测试在先前报道的协议基础上进行了少量修改[33]。在适应阶段，大鼠被提供两个含有2%蔗糖的瓶子，持续24小时。然后其中一个瓶子被替换为水，大鼠有额外的24小时适应时间，期间瓶子的位置会更换一次以减少偏见。测试前，大鼠禁食禁水24小时。测试过程中，每只大鼠接受一个预先称重的含2%蔗糖的瓶子。

EA改善SCI后前额叶皮层的抑郁样行为和神经元损伤

为了确认EA可以缓解SCI引起的抑郁样行为，进行了多项行为测试（SPT、OFT、SIT、FST）。TSPT和FST分别用于评估大鼠的抑郁样行为和绝望行为。SCI组的SPT评分显著低于假手术组，而EA治疗显著增加了大鼠对蔗糖的偏好（图1B）。此外，FST结果显示SCI增加了不动时间，而EA治疗显著减少了不动时间。