生物膜的形成是微生物耐药性发展的一个关键因素。据估计，临床环境中约80%的细菌感染与生物膜密切相关[1]。与生物膜相关的感染难以治疗，现有的抗生素在消灭生物膜的同时难以不伤害宿主[2]。这类感染不仅发生在肺部、慢性伤口和泌尿道，还可能定植于手术器械、导管和假体等医疗设备上[3][4][5]。中心静脉导管相关血流感染（CLABSI）是最常见且致命的器械相关感染。统计数据显示，仅在美国，每年就有约25万例CLABSI相关感染，导致约2.8万人死亡[6]。随着与生物膜相关感染的日益增多，迫切需要创新抗生物膜疗法来应对细菌感染。研究人员探索了多种针对生物膜相关细菌感染的治疗策略[7]。其中，破坏细菌的QS系统是一种非常有前景的方法。与传统杀菌方式不同，QSIs通过调节信号分子来减少毒力因子的产生或阻碍生物膜的发展，显著降低抗生素耐药性的风险[8]。
生物膜是由附着在生物或非生物表面的微生物分泌的细胞外聚合物。这些聚合物将微生物包裹起来，通过复杂的机制发展成具有组织样特征和分化的多细胞集合体[9]。对于细菌生物膜而言，其细胞外聚合物包含多糖、蛋白质、脂质和细胞外DNA（eDNA）。由这些成分组成的细胞外基质有助于细菌细胞之间的粘附，从而形成空间有序的聚集体。这种聚集生存策略作为细菌在不利环境中的自我保护机制，提高了它们对这些条件的适应性[10]。与浮游细菌相比，生物膜内的细菌细胞表现出超过1000倍的抗生素耐药性[11]。
最近关于生物膜的研究表明，细菌生物膜的形成是一个多步骤过程，主要分为四个阶段：(i) 当可附着材料的表面靠近浮游细菌细胞时，细菌通过自身的鞭毛或范德华力等分子间相互作用力停留在表面上，这是一个可逆的过程。(ii) 随着微生物的培养和分裂，它们会产生微菌落并释放细胞外聚合物物质（EPS），这些物质在细胞外形成基质，增强对物体表面的粘附。(iii) 随着聚集体内细菌的增殖，微生物群落逐渐形成具有三维框架的成熟生物膜。细胞外基质EPS创造了多功能的伪装环境，而复杂的生物膜结构为被包裹的细菌提供了物质运输、支持和保护。群体感应系统使微生物能够相互交流。(iv) 随着成熟生物膜内细菌浓度的逐渐增加，空间和资源将变得有限，一些微生物会从生物膜中脱离。(v) 细菌重新恢复自由游动状态[12]（图1）。此外，生物膜的形成和与生物膜相关的感染主要依赖于细菌的表面粘附能力。细菌的鞭毛、菌毛、EPS和其他粘附素都有助于增强细菌的表面粘附能力[13]。
群体感应（QS）是多种微生物之间普遍存在的细胞间通信系统，表示细菌以细胞密度依赖的方式调节基因表达[14]。随着细菌的增殖，它们不断向周围环境分泌信号分子。这些分子随着种群密度的增加而积累。一旦达到特定的阈值浓度，多个基因的转录会同步进行，使群体能够集体行动[15]。这种可扩散的信号调节生物膜的形成、毒力因子的分泌、集体运动性、蛋白酶的产生和抗生素耐药性[16]。QS信号分子主要包括N-酰基高丝氨酸内酯（AHLs）、自诱导肽（AIPs）、自诱导剂-2（AI-2）、自诱导剂-3（AI-3）等[17]。AI-3是QseBC两组分系统中的类激素信号分子，可诱导QseC结构域的自磷酸化，激活主要的flhDC调控子转录。然而，AI-3诱导生物膜形成的具体机制尚不清楚[18]。AHL介导多种QS系统，包括TofI/R、AfeI/R、BtaI/R、LasI/R、RhlI/R、LbsI/R和EsaI/R[19]。这种信号分子常见于革兰氏阴性细菌[20]。AIPs在革兰氏阳性细菌中作为种内通信的信号[21]。AI-2由LuxS合成，在原核生物中起通用信号分子的作用，常被称为“细菌的通用语言”。已经鉴定出三类AI-2受体：LuxP家族、LsrB家族以及存在于各种跨膜蛋白中的dCACHE结构域，包括化学受体、组氨酸激酶和二氢酶环化酶。AI-2与这些受体结合，调节环二GMP代谢、趋化性和生物膜的形成[22]。除了这些主要信号分子外，还发现了其他信号分子，如铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）产生的2-庚基-3-羟基-4(H)-喹诺酮（PQS）[23]和野油菜黄单胞菌（Xanthomonas campestris pv. campestris）中的DSF（cis-11-甲基-十二烯酸）[24]。
近年来，研究人员发现多种天然和合成的QSIs对生物膜感染具有显著的疗效。来自植物的化合物，包括香豆素衍生物、萜烯、肉桂酸和生物碱，表现出显著的抗QS活性。Mahesh等人对这些天然产品的结构-活性关系（SARs）进行了详细总结[25]。关于合成小分子作为QSIs的研究更为广泛。本综述介绍了QS系统、生物膜以及QS系统对生物膜的调节机制，重点总结了2016年至2025年间具有不同骨架的合成QSIs的结构-活性关系（SARs）和生物学评价。这些化合物包括咪唑、噻唑、吲哚、喹啉、吡啶、呋喃酮、吡唑、吡咯酮和噁唑等。本综述旨在为未来开发高效、稳定的QSIs提供见解，以解决与生物膜相关的感染和抗菌素耐药性问题。
