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本综述聚焦过去五年进入临床试验的帕金森病（PD）治疗药物，系统评估了其在动物模型（如6-羟多巴胺（6-OHDA）和大剂量1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）损伤模型）中的疗效预测价值。文章揭示了临床转化面临的严峻挑战：尽管多数药物在临床前研究中显示出对运动障碍（如左旋多巴诱导的异动症（LID））、帕金森综合征及疾病修饰的积极效果，但除他瓦帕酮（tavapadon，D1/D5受体部分偏向性激动剂）等少数药物外，多数在二期或三期临床试验中未能达到主要终点。作者深入探讨了动物模型局限性（如毒素模型无法模拟α-突触核蛋白（α-syn）病理、治疗时机差异、安慰剂效应等），为优化模型设计与转化策略提供了关键见解。
帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其核心运动症状——运动迟缓、强直和震颤——归因于黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丧失。尽管多巴胺替代疗法（主要是左旋多巴）能有效缓解症状，但长期治疗几乎不可避免地会导致运动并发症，即异动症和症状波动。目前，缓解异动症的获批药物有限，且尚无能够延缓或逆转疾病进展的疗法。这驱动了针对新靶点的药物研发，而动物模型在临床前药效评估中扮演着不可或缺的角色。然而，动物模型中的显著疗效往往不能保证临床试验的成功。本文回顾了近五年进入二期或三期临床试验的多种药物，探讨其临床前研究与临床结果之间的关联与差距。
运动障碍
针对左旋多巴诱导的异动症（LID）的药物研发聚焦于多个受体靶点。
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5-HT1A受体：激活5-HT1A受体可通过抑制5-羟色胺能末梢异常释放多巴胺来减轻LID。早期部分激动剂（如丁螺环酮）疗效不一致且可能干扰左旋多巴的抗帕金森作用。相比之下，高选择性完全激动剂贝菲拉多尔（befiradol）在6-OHDA损伤大鼠和MPTP损伤灵长类动物模型中均显示出抗异动症作用。二期临床试验中，贝菲拉多尔减轻了异动症并意外地改善了帕金森症状，但其后续开发前景尚不明确。
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多巴胺D3> D2受体：美多哌坦（mesdopetam）是一种基于激动剂结构骨架的D3> D2受体拮抗剂。在6-OHDA损伤的大鼠和小鼠模型中，它能减轻LID而不损害左旋多巴的抗帕金森作用。二期临床试验中，美多哌坦虽未达到主要终点，但在预设的次要终点（统一异动症评定量表）上显示出疗效，其三期研究正在进行或筹备中。
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代谢型谷氨酸受体mGlu4：大量临床前研究支持mGlu4受体激活对PD的治疗潜力。mGlu4正性变构调制剂（PAM）福格鲁拉（foliglurax）在MPTP损伤的灵长类动物中增强了左旋多巴的抗帕金森作用并减轻了异动症。然而，其在二期临床试验中未能达到任何疗效终点，开发已终止。其临床前研究中缺乏清晰的量效关系，这或许是一个警示信号。
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代谢型谷氨酸受体mGlu5：mGlu5负性变构调制剂（NAM）地普拉格兰（dipraglurant）在MPTP损伤灵长类动物和二期临床试验中显示出抗异动症作用。然而，其后续二期b/三期试验因新冠疫情导致招募困难而提前终止，凸显了非科学因素对药物研发进程的重大影响。
帕金森综合征
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多巴胺D1受体：他瓦帕酮（tavapadon）是一种首创的部分、偏向性D1/D5受体激动剂。在MPTP损伤的灵长类动物中，无论是单药治疗还是与左旋多巴联用，均显示出抗帕金森作用。三项三期临床试验（TEMPO-1, TEMPO-2, TEMPO-3）均达到了主要疗效终点，其新药申请已于2025年提交美国FDA。这是动物模型成功预测临床疗效的典型案例。
疾病修饰剂
以病理性α-突触核蛋白（α-syn）为靶点的疾病修饰策略是当前的研究热点，但近期多项高调研究遭遇失败。
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α-syn靶向抗体：帕西内单抗（prasinezumab）和辛帕内单抗（cinpanemab）是两种人源化α-syn抗体。它们分别在mThy1-α-syn转基因小鼠和α-syn预制纤维注射小鼠模型中显示出保护作用。然而，两者的二期临床试验均未显示出疾病修饰效果。值得注意的是，帕西内单抗的事后分析提示其对早期、快速进展的PD患者或有潜在益处。这两种抗体的大脑渗透性均很低。
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自噬增强剂：尼罗替尼（nilotinib）通过增强自噬促进α-syn降解，在多种小鼠模型（如A53T转基因小鼠、MPTP小鼠）中显示出神经保护作用，但二期临床试验未显示任何对运动症状的益处。
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α-syn错误折叠抑制剂：明扎索明（minzasolmin）在Line 61转基因小鼠模型中能减少α-syn积累并改善行为缺陷，但其二期试验未能达到主要和次要终点。
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GLP-1受体激动剂：这类用于治疗糖尿病的药物（如艾塞那肽exenatide、利拉鲁肽liraglutide、利西拉肽lixisenatide、司美格鲁肽semaglutide）在多种PD动物模型（尤其是MPTP小鼠）中显示出神经保护潜力。艾塞那肽在二期试验中表现出积极信号，但在三期试验中未显示出疾病修饰作用。其长效类似物NLY01在二期试验中失败。利拉鲁肽和利西拉肽的二期试验结果喜忧参半，主要显示对非运动症状或短暂运动功能有轻微改善。
讨论与展望
动物模型是药物研发链条中的关键环节，但其预测临床疗效的能力存在明显局限。首先，基于毒素（如6-OHDA、MPTP）的模型能快速诱导多巴胺能神经元损伤，但无法模拟人类PD中α-syn病理的缓慢进展过程，这可能解释了为何在毒素模型中有效的神经保护剂在临床试验中屡屡失败。其次，临床前研究通常在疾病早期甚至造模前就开始给药，且使用相对年轻的动物，这与临床患者多为中老年、且疾病已确诊的情况存在显著差异。此外，临床试验中的安慰剂效应、药物大脑渗透性、商业决策和外部事件（如疫情）等都是动物模型无法预测的变量。
未来优化转化研究的方向包括：谨慎选择更能模拟人类PD病理生理的动物模型（如α-syn相关模型），使动物年龄和治疗时机更贴近临床现实，并充分考虑种属差异。尽管面临挑战，每一次成功与失败都为最终为帕金森病患者找到更有效疗法积累了宝贵经验。
