Reinhard Janssen-Aguilar | Jithin Joseph | Huda Al-Shamali | Perry Menzies | Katharine Dunlop | Manish Jha | Qiaowei Lin | Wendy Lou | Fathima Adamsahib | Benoit Mulsant | Victor M. Tang | Daphne Voineskos | Daniel M. Blumberger | Tyler S. Kaster | Venkat Bhat
加拿大安大略省多伦多圣迈克尔医院介入精神病学项目
摘要
静脉注射（IV）氯胺酮是一种用于治疗难治性抑郁症（TRD）的新方法，但其反应的时间动态和最佳注射次数仍不清楚，尤其是在伴有精神疾病的真实临床人群中。我们对在介入精神病项目中接受IV氯胺酮治疗的209名成人患者进行了回顾性病历分析。这些患者在2-3周内接受了4次或6次注射。使用Montgomery–Åsberg抑郁评定量表（MADRS）和广泛性焦虑障碍-7量表（GAD-7）在基线和每次注射前评估了他们的抑郁和焦虑症状。由于项目初期程序的变化，只有接受4次注射的患者在治疗后1周和1个月时接受了评估。我们使用线性混合效应模型研究了症状的纵向变化，并通过基于组的轨迹建模识别了潜在的症状-反应模式。治疗反应定义为症状减少≥50%，缓解定义为MADRS≤10或GAD-7≤4。治疗期间MADRS和GAD-7得分显著降低（p<0.001）。虽然接受6次注射组的治疗反应率和缓解率在数值上高于接受4次注射组，但这些差异没有统计学意义。抑郁和焦虑症状都出现了4种不同的轨迹类型，其中焦虑症状的改善较慢且不那么显著。由于仅收集了接受4次注射组的随访数据，因此无法比较不同注射方案之间的持久性；接受6次注射后的持久性尚不清楚。IV氯胺酮产生了统计学上显著但幅度较小的症状改善，但治疗轨迹存在显著异质性，这强调了在真实TRD人群中需要个性化、基于测量的护理。
引言
难治性抑郁症（TRD）影响了近三分之一的重度抑郁症患者，与严重的功能损害、慢性病程和自杀风险增加有关（Yadav等人，2025；Zolghadriha等人，2024）。传统抗抑郁药需要数周时间才能见效，而且许多患者即使经过多次充分试验仍无反应，这凸显了快速起效且机制不同的干预措施的必要性（Cheng等人，2025）。
在这种情况下，IV氯胺酮作为一种有前景的快速起效抗抑郁药脱颖而出。其作用机制涉及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗以及下游的谷氨酸信号传导和神经可塑性的调节，为传统的单胺能药物提供了替代方案（Seshadri等人，2024；Zolghadriha等人，2024）。随机对照试验和荟萃分析表明，氯胺酮能够迅速减轻TRD患者的抑郁症状，效果在给药后数小时至数天内即可观察到（Anand等人，2023；Hietamies等人，2023）。此外，越来越多的证据表明它具有潜在的抗焦虑作用，尽管这些效果尚未得到充分研究，在许多临床研究中报道较少（Oughli等人，2023；Pattanaseri等人，2024；Su等人，2023）。
尽管IV氯胺酮在TRD中的临床应用日益增多，但仍存在关键知识空白。虽然许多研究报道了6次或更多次的注射，但实际临床实践中注射次数往往有所不同。直接比较不同注射方案临床结果的数据有限，尤其是在抑郁和焦虑症状方面。了解接受4次与6次注射的患者在治疗过程中的症状变化轨迹，可能有助于未来优化治疗方案和制定个性化护理策略（Alnefeesi等人，2022；Cheng等人，2025；Vanderschelden等人，2023；Yadav等人，2025）。
此外，很少有研究采用纵向分析方法来描述个体随时间的变化。大多数研究依赖于前后对比设计，无法捕捉治疗过程中症状演变的动态特性。相比之下，线性混合效应模型和基于组的轨迹建模（GBTM）能够检测到细微的反应模式，并识别出具有不同临床特征的亚组（Thatisetti Venkata等人，2024）。这些方法有助于揭示治疗反应的异质性，识别早期反应者，并指导未来的个性化治疗策略（Nikolin等人，2023；Tully等人，2022）。
为了填补这些空白，本研究调查了在自然状态下接受4次或6次注射的TRD成人患者中IV氯胺酮的临床效果。通过评估多个治疗和随访时间点的抑郁和焦虑症状，本研究旨在评估症状严重程度的纵向变化，比较不同注射方案的结果，并使用标准临床阈值估计反应率和缓解率。此外，本研究还采用了基于组的轨迹建模（GBTM）来识别不同的临床反应模式，从而洞察症状异质性，并为未来TRD治疗的个性化提供依据。
设计、研究环境和患者
本研究是对在多伦多Unity Health圣迈克尔医院介入精神病项目（IPP）接受IV氯胺酮治疗的TRD患者的回顾性病历分析。IPP是一个专门的多学科临床服务，提供情绪及相关疾病的先进介入治疗，包括重复经颅磁刺激（rTMS）、静脉注射（IV）氯胺酮和电休克疗法（ECT）。
患者特征
共有209名患有难治性抑郁症（TRD）的成人参与了本研究。平均年龄为47.1±13.1岁，其中64.1%（n=134）为女性。主要抑郁症（MDD）是最常见的诊断（80.4%，n=168），其次是伴有当前重度抑郁症的持续性抑郁症（17.2%，n=36）和双相情感障碍（2.4%，n=5）。精神疾病共病情况普遍，47.9%（n=100）患有广泛性焦虑障碍，以及……
讨论
这项回顾性病历分析评估了在真实临床环境中接受4次或6次静脉注射氯胺酮治疗的TRD患者的抑郁和焦虑症状的纵向变化。治疗过程中症状严重程度显著降低。尽管总体反应率和缓解率较低，但部分患者经历了具有临床意义的改善。基于组的轨迹建模识别出四种不同的症状变化模式……
作者贡献声明
Reinhard Janssen-Aguilar：撰写 – 审稿与编辑、原始草稿撰写、可视化、方法学设计、数据收集、概念化。
Jithin Joseph：撰写 – 审稿与编辑、方法学设计。
Huda Al-Shamali：撰写 – 审稿与编辑、方法学设计。
Perry Menzies：撰写 – 审稿与编辑。
Katharine Dunlop：撰写 – 审稿与编辑。
Manish Jha：撰写 – 审稿与编辑。
Qiaowei Lin：撰写 – 审稿与编辑、数据收集、方法学分析。
资金来源
本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。
利益冲突声明
Reinhard Janssen-Aguilar、Jithin Joseph、Huda Al-Shamali、Perry Menzies、Qiaowei Lin、Wendy Lou、Fathima Adamsahib、Katharine Dunlop和Tyler Kaster均无需要声明的利益冲突。
Manish Jha：Manish K. Jha博士在过去24个月内收到了Neurocrine Bioscience、Navitor/Supernus和Janssen Research & Development的合同研究资助；同时担任《精神病学与行为健康学习网络》的栏目编辑和《Psychiatric》杂志的客座编辑。
