全球研究格局与演进脉络
椎间盘退变（IDD）作为下背痛（LBP）的主要病理基础，其疾病负担在全球范围内持续加重。细胞疗法因其促进组织修复和缓解疼痛的独特潜力，已成为IDD再生研究的重要焦点。全球研究版图呈现中美双强引领的态势，这与两国沉重的IDD疾病负担密切相关。研究热点历经从基础探索（关注细胞间对话与NPCs、MSCs的临床前验证）到细胞命运（研究外源细胞存活、分化与定位），再到优化阶段（细胞来源多样化、生物材料整合、细胞工程策略兴起）的演进。尤其值得注意的是，细胞外囊泡（EVs）作为无细胞治疗替代方案的出现，标志着该领域从“细胞替代”向“功能性因子递送”的潜在范式转变。
细胞疗法的核心作用机制
细胞疗法通过多机制协同作用对抗IDD的病理恶性循环。首要机制是细胞替代与组织修复 ，即植入功能性细胞（如iPSCs定向分化的NP样细胞、MSCs、软骨细胞等）以补充因衰老、凋亡而耗竭的残留功能性细胞，但面临体外高效生成稳定功能性NP样细胞的标准方案缺乏、移植后细胞体内命运（存活、分化）不明确以及细胞存活与滞留挑战（报道的存活期从不足3周至8个月不等）等关键难题。
其次，旁分泌/囊泡通讯 机制日益受到重视。MSCs等治疗细胞的条件培养基或分泌组可增强NPC活力、促进ECM合成与稳态，其效应归因于细胞分泌的多种生物活性因子（细胞因子、趋化因子、生长因子等）及EVs（如外泌体、微囊泡）。例如，MSCs来源的外泌体miR-125b-5p通过靶向TRAF6抑制NF-κB活化延缓IDD；工程化MSC-EVs可递送Nrf2至软骨细胞缓解终板退化。预处理策略（如缺氧、血清剥夺、IL-1β刺激）可显著影响MSCs分泌组的组成和生物活性。
第三，凋亡相关调控 也贡献治疗效应。移植细胞的广泛凋亡已被证实，其凋亡碎片被巨噬细胞等清除后，可诱导免疫抑制，促进巨噬细胞向M2型极化，减少TNF-α、NO等促炎介质分泌，增加抗炎因子IL-10产生。MSCs来源的凋亡性EVs（ApoEVs）也能通过调节NPCs的凋亡和DNA损伤反应通路发挥治疗作用。
最后，细胞类型特异性效应 不容忽视。例如，成纤维细胞通过TGF-β信号促进NP组织修复和ECM重塑；工程化的CAR-M样巨噬细胞展现出增强的胞葬能力并能延缓IDD。
临床研究现状与挑战分析
截至2025年3月1日，共有42项IDD细胞疗法临床研究被识别。中美主导研究产出，试验多处于早期探索阶段（I/II期），少数进入III期。研究设计存在显著异质性：在入选标准上，对退变节段数量（单节段 vs 多节段）和纤维环（AF）完整性要求不一；细胞产品选择多样，以MSCs（尤其是BM-MSCs）为主，剂量范围宽（1×106 –40×106 细胞/盘）；对照设计包括盐水、透明质酸、空白对照等。
安全性方面，细胞盘内注射总体安全，最常见不良事件为术后LBP一过性加重，其他严重不良事件罕见。但约30%“已完成”试验未公开结果，制约证据合成。
疗效评价呈现矛盾结果。疼痛缓解方面，多数研究显示细胞治疗有效，但大型III期RESPINE研究（BM-MSCs）未显示治疗组与对照组（安慰剂效应高达69%）有显著差异，而另一大型MPC试验则显示显著疗效，差异可能与基线疼痛程度、安慰剂效应强度、患者异质性等因素有关。椎间盘结构修复（通过MRI评估）结果亦不一致，部分研究报道有改善，部分则无显著变化，其修复效力尚未确证。
未来发展方向与转化路径
为推动领域发展，未来需着力于：深化机制阐释，特别是体内移植细胞命运动态追踪、细胞间通讯机制（如细胞接触、细胞器转移）、EV亚群功能验证；攻克技术瓶颈，包括建立细胞分离纯化与质量属性（CQAs）标准化、优化培养微环境（低氧、3D培养、生长因子等预处理）、规范细胞冷冻复苏流程、解决新兴技术（基因编辑、iPSCs定向分化、可注射生物材料）的转化挑战；优化临床试验设计，包括精准分层患者（早期至中度IDD，Pfirrmann II-III级）、明智选择细胞产品、减少IDD特异性偏倚（选择偏倚、性能偏倚、安慰剂效应、失访偏倚）、构建多维疗效评估框架（结合主观报告与客观指标如定量MRI的T2 mapping、T1rho成像，以及机制导向的探索性终点）。
结论
尽管细胞疗法治疗IDD前景广阔，但仍面临机制未完全阐明、细胞产品标准化不足、临床疗效证据不一等挑战。未来研究应聚焦于深化机制理解、优化工艺、完善试验设计，以期加速其临床转化与应用。
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