动物模型与干预方案
研究采用7周龄雄性db/db小鼠（T2DM模型）和链脲佐菌素（STZ）诱导的T1D小鼠，分别给予卡格列净（10 mg/kg）、达格列净（1 mg/kg）或对照剂干预5-6周。通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、免疫荧光染色和激素检测评估代谢指标与胰岛形态变化。
SGLT2i促进T2D小鼠β细胞再生
与对照组相比，卡格列净和达格列净显著降低db/db小鼠空腹及负荷后血糖（*P<0.05），提升血浆胰岛素水平。胰岛形态学分析显示，SGLT2i干预组胰岛面积和数量显著增加（图1B-C），β细胞面积扩大（图1E），β/α细胞比例恢复正常（图1G）。小胰岛（细胞簇<8个）中β细胞数量增加提示新生β细胞来源（图3A）。
SGLT2i在T1D小鼠中的潜力
在血糖水平匹配的T1D小鼠中，达格列净组胰岛素植入物使用量减少50%，胰岛面积和β细胞面积呈上升趋势（P=0.173），表明SGLT2i可能通过非β细胞自我复制途径促进再生。
细胞谱系追踪揭示转分化通路
通过神经元素3（Ngn3+）祖细胞谱系追踪小鼠（图3C）发现，卡格列净干预后红色荧光蛋白（RFP）与胰岛素双阳性细胞增多（图3D-E），提示祖细胞向β细胞分化。α细胞谱系追踪（图4A）显示，SGLT2i诱导α细胞表达葡萄糖转运体2（Glut2+）和NK6同源框1（Nkx6.1+）（图4B-E），表明α细胞去分化为具有分化潜能的祖细胞状态。
体外实验验证直接作用靶点
免疫标记和RNA-seq证实SGLT2表达于α细胞而非β细胞（图6A-B）。达格列净处理小鼠及人胰岛后，培养上清中胰岛素和活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平升高（图5A-B, D-E），α细胞标志物（Gcg, Pcsk2）表达下调，而祖细胞/β细胞标志物（Pdx1, Mafa, Pcsk1）表达上调（图5C, F）。Min6β细胞系中未检测到基因表达差异（图6F-G），表明SGLT2i直接作用于α细胞。
Ppargc1α介导表型转换机制
α细胞转录组分析发现，达格列净调控692个差异表达基因（图7B），京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集显示氧化磷酸化通路激活（图7C）。筛选出与Pcsk1启动子结合的转录因子Ppargc1α（图8A-B）。过表达Ppargc1α模拟了达格列净对α细胞表型的调控作用（图8E-F），而敲低Ppargc1α则拮抗达格列净效应（图8G-H），证实其为核心介质。
研究意义与局限
本研究揭示了SGLT2i促进β细胞再生的新通路：α细胞→祖细胞→β细胞，其中Ppargc1α激活是关键环节。该发现为糖尿病治疗策略优化提供了理论依据。局限在于T2D人胰岛样本量不足，且未探讨不同SGLT2i在T1D中的差异效应。
