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本文通过全原子分子动力学模拟，系统研究了由Keggin型多金属氧酸盐（POM）亲水头基和不同侧链长度（C2, C6, C10, C16）的寡聚芴（OF）刚性疏水棒组成的刚性球-棒两亲分子（RSRA）在THF/水混合溶剂（15%和33%体积比THF）中的二聚化过程。研究揭示了尽管存在强烈的Keggin-Keggin静电排斥，稳定的二聚体仍可通过（i）随侧链长度增强的疏水棒/侧链相互作用与（ii）TBA+抗衡离子介导的吸引（其定位于Keggin附近以屏蔽静电排斥）的协同作用而形成。该工作从原子层面阐明了侧链结构、抗衡离子屏蔽及溶剂组织对RSRA二聚体热力学稳定性和动态行为的影响机制。
相互作用能
二聚体形成的驱动力通过计算两个RSRA之间的总相互作用能来阐明。该总能量是二聚体形成后两个RSRA之间所有原子对的静电和范德华（vdW）相互作用的总和。结果表明，仅考虑RSRA之间的相互作用时，总相互作用能在所有情况下均为正值，表明二聚体形成在能量上是不利的。然而，随着侧链长度的增加，总相互作用能的正值减小，反映出相互作用向更有利的方向转变。静电贡献始终保持强排斥性，而越来越负的vdW相互作用部分补偿了这种排斥。但vdW项的幅度远低于静电分量，这意味着尽管长侧链增强了疏水相互作用，静电排斥仍然是主导的能量因素。当从相互作用能计算中排除Keggin单元的贡献时，趋势发生显著变化。随着侧链长度的增加，二聚化总体上变得更加有利。能量分解显示静电分量为正，因此在这些条件下不能稳定二聚体形成。相比之下，vdW贡献成为RSRA之间朝向二聚体形成的有利吸引力。二聚化伴随着棒间距离的减小和vdW相互作用能的同步下降，表明疏水嵌段之间有利的vdW吸引力在稳定二聚体中起着重要作用。
疏水片段对二聚体结构和堆积行为的作用
通过计算描述自组装过程中两个分子相对排列的几何参数来分析二聚体的堆积行为。重点分析了棒段及其连接的侧链，因为它们定义了主要的分子间vdW相互作用。测量了棒段中心芳香环之间的水平和垂直间距，以及涉及侧链的特征距离。还通过计算两个棒主轴之间的角度来量化它们的相对取向。分析表明，分子优先排列以通过减小它们之间的水平和垂直间距来最大化棒-棒和侧链/侧链相互作用。具有最低vdW能量的二聚体结构始终是那些具有最短水平和垂直间距的结构，表明了紧密堆积的稳定效应。侧链主要保持伸展状态。对具有相对较高vdW能量的二聚体堆积结构的仔细检查表明，这些情况对应于两个分子明显偏离平行取向的情况。这种偏差要么是由包含Keggin单元的连接基施加的限制引起的，要么是由于侧链未能互穿，导致并排堆积。这些观察表明，偏离平行堆积会损害有效的棒-棒相互作用并降低二聚体的整体稳定性。角度分析能够深入研究棒取向与vdW稳定性之间的关系。对于C2和C6体系，近乎完美的平行排列与最低能量二聚体结构一致，强调了在短侧链长度下紧密棒-棒接触的重要性。相比之下，对于具有较长侧链（C10和C16）的体系，只要棒保持堆叠排列且中心芳香环之间水平接近，并不总是需要严格的平行取向来实现低能态。在C16体系中，观察到明显偏离平行取向，同时中心芳香环之间的垂直间距显著小于相对侧链的合并末端到末端长度，表明存在广泛的互穿。这种互穿成为较长侧链体系中的关键稳定因素，并标志着向层内更无序堆积的转变。对较长侧链伸展的进一步分析表明，连接在棒末端位点（集合1和4）的侧链伸展程度更高，互穿较少，而连接在内部位点（集合2和3）的侧链更深入地渗透到相对分子中并表现出明显的互穿。这种空间变化强调了侧链在稳定二聚体堆积中的不对称作用：末端链主要向外延伸，而内部链互锁以增强二聚体内的内聚力。
疏水棒周围的溶剂组织
二聚化的一个重要方面是溶剂分子如何响应两亲组分的紧密堆积而重组。计算了棒段周围溶剂分子的空间分布函数（SDF）。对于C6-3的情况，两个棒之间的区域基本上没有溶剂，仅观察到低密度的THF分子。这种明显的耗竭表明溶剂分子从两个棒之间的空间被排出，从而促进了棒之间更强的疏水相互作用。SDF分析还显示，THF分子优先沿着棒的外表面积聚，形成稳定的溶剂化壳。这一观察结果与THF和疏水片段之间有利的相互作用能一致，随着侧链长度的增加，该相互作用能变得越来越负。尽管模拟中THF分子的浓度相对较低，但它们溶剂化棒外部和支持二聚体稳定性的作用是相当大的。对于C2、C10和C16二聚体，也观察到类似的溶剂化壳形成。随着侧链长度的增加，棒间空间被侧链本身占据的部分更大，导致溶剂排除区域更大。这些结果共同揭示了一种协同的溶剂重组机制：随着疏水接触的加强，水从棒-棒界面被置换出去，而THF分子优先沿着两亲分子的外表面组织起来，形成进一步稳定二聚体结构的溶剂化壳。
抗衡离子介导
重新审视相互作用能数据提醒我们，尽管疏水相互作用有利于二聚体稳定性，但它们远弱于带负电的Keggin单元之间的强静电排斥。在所有四个二聚体体系中，静电相互作用能始终很大且呈排斥性，平均为380 ± 73 kcal/mol。仔细检查发现，主要贡献来自直接的Keggin-Keggin相互作用，其单独平均为+543 ± 83 kcal/mol。这种源于Keggin负电荷的巨大排斥力，在没有额外介导机制的情况下，将使稳定的二聚体形成高度不利。在这种条件下稳定二聚体的持续存在揭示了TBA+抗衡离子的决定性作用。为了详细理解，计算了所有模拟中二聚体与TBA+抗衡离子之间的总相互作用能。在每种情况下，TBA+抗衡离子与带负电的Keggin提供强吸引相互作用，有效屏蔽静电排斥并将整体二聚体相互作用能转化为有利值。这一结论得到了Keggin-TBA+距离分析的支持，该分析量化了抗衡离子与Keggin单元之间的特征距离。对相互作用能的进一步分析证实，主要的吸引贡献源于TBA+-Keggin相互作用，这些相互作用在所有体系中具有可比性。
亲水Keggin周围的抗衡离子组织
通过计算二聚体形成后TBA+的氮原子与Keggin中心磷原子之间的时间平均距离来表征TBA+抗衡离子的空间排列。该指标提供了特征性Keggin–TBA+分离的直接度量，并且特别适用于当前包含有限数量抗衡离子的体系，对于这些体系，传统的径向分布函数（RDF）可能对归一化和相关效应敏感。TBA+离子主要位于距Keggin中心平均8.5 ± 0.4 Å的距离处。狭窄的误差条表明抗衡离子始终维持这个优选位置，在带负电的Keggin周围创建一个稳定的屏蔽壳。通过维持这个平均距离，抗衡离子有效地屏蔽了否则难以克服的Keggin–Keggin排斥，从而在稳定二聚体状态中发挥关键作用。
Keggin周围的溶剂组织
计算了水和THF分子相对于Keggin中心的径向分布函数（RDF），以表征带负电的Keggin周围的溶剂化环境。对于亲水的Keggin，第一个溶剂化壳由水分子主导。RDF峰表明水氢原子位于距Keggin中心平均约4.5 Å的距离处。考虑到Keggin半径约为5 Å（跨末端氧测量），这意味着水分子定位得足够近，不仅可以与末端氧相互作用，还可以与桥氧（Ob）相互作用。桥氧上相对较高的负电荷增强了它们与水分子形成氢键的能力，有助于形成紧密结合的水合壳。氢键分析证实了这一解释：尽管空间效应限制了通往桥氧位点的通道，但末端氧和桥氧都参与氢键形成。每个Keggin的末端氧形成约14个氢键，而桥氧贡献约9个氢键，平均每个Keggin产生约23个水-Keggin氢键。THF在Keggin周围的溶剂化行为与水明显不同。RDF显示没有尖锐的峰，而是宽分布，符合较弱、较少结构化的相互作用。平均而言，THF分子在距Keggin中心约9 Å处形成次级溶剂化壳，超出紧密结合的水合层。这种分层溶剂化模式反映了水与带负电的Keggin之间的强静电吸引（由氢键增强）、庞大TBA+抗衡离子的屏蔽效应以及THF较弱的极性（介电常数约7）。因此，THF分子主要占据外部区域，形成弥散的、体相状的溶剂化环境，而非明确的水合壳。为了探究溶剂化动力学，使用12 ns轨迹（10 fs频繁阻尼）计算了C6-3体系中第一个溶剂化壳（Ow-P距离≤6.5 Å）内水分子的停留时间。计算了水在Keggin周围停留时间的自相关函数（ACF），并用Kohlrausch–William–Watts（KWW）拉伸指数函数拟合。平均停留时间约为648 ps。这种延长的停留时间显著长于体相水中通常观察到的几皮秒，并且与带电表面附近水的停留时间（数百皮秒量级）相似。长的停留时间源于Keggin的高电荷密度以及在桥氧（Ob）和末端氧（Ot）处的强氢键，这些共同倾向于冻结表面附近水分子的运动。
RSRA的动力学
除了溶剂组织，还评估了RSRA在二聚化过程中如何适应表面。单个两亲分子在生产运行最后50 ns（对应于组装后平衡状态）的均方根偏差（RMSD）显示出随侧链长度增加的趋势：C2为5.13 ± 0.27 Å，C6为6.41 ± 0.27 Å，C10为8.28 ± 0.25 Å，C16为9.23 ± 0.20 Å。较长侧链的较大偏差反映了它们更大的构象灵活性以及在堆积过程中重新取向的能力。额外的偏差也源于Keggin头基和棒段之间柔性连接基的动态，该连接基响应溶剂和二聚化力而动态调整。最后，对33%情况下二聚体的均方位移（MSD）分析（从平衡部分的轨迹计算）显示，侧链长度适度影响相对二聚体迁移率。具有较长侧链的二聚体表现出较低的自扩散系数，这与它们增加的分子尺寸和减少的平动自由度一致。由于每个体系仅包含一个二聚体，长时间MSD数据变得噪声越来越大。因此，虽然MSD是在平衡轨迹的最后15 ns内评估的，但用于表征相对迁移率的斜率是从时间平均MSD的最初4 ns获得的，该时间段线性区域最稳健且受统计噪声影响最小。具有较长侧链的体系表现出较低的自扩散系数，这与它们增加的分子尺寸和减少的平动自由度一致。根据15%体积比THF的结果，也观察到相同的趋势，即增加侧链长度会降低二聚体的动力学。然而，15%体积比THF中的自扩散系数几乎是33%体积比THF中的两倍，表明在水丰富的混合物（15%体积比THF）中，二聚体流动性更强，这是由于溶剂对疏水片段的溶解性较差，驱动二聚体通过增加其动力学来避免溶剂。
