非癌性的单基因突变可模拟非感染性后葡萄膜炎的症状

视网膜疾病与 posterior uveitis 的鉴别诊断要点，强调多模态影像学与基因检测在区分遗传性IRD和非感染性炎症中的关键作用，并讨论了感染性病因如苍白螺旋体感染及代谢性癌转移的影像特征。

Mohammad Anas|Andrew C Browning|Hwei Wuen Chan|Margaret Reynolds|Rebecca A. Procopio|Omar A. Mahroo|Jose S. Pulido

威尔斯眼科医院和中大西洋视网膜中心，杰斐逊大学，宾夕法尼亚州费城

摘要

眼睛对任何损伤只能以特定的模式作出反应。因此，进行足够广泛的鉴别诊断非常重要，以涵盖所有具有相似表型的可能性。需要认识到，非感染性后葡萄膜炎（NIPU）的模仿症不仅仅是学术上的区别，它们具有实际的临床后果。将遗传性视网膜疾病（IRD）误诊为NIPU可能导致患者长期使用全身性皮质类固醇或免疫抑制疗法而毫无益处，从而可能引发可避免的不良反应。相反，未能识别可治疗的炎症性病因则可能导致可避免的视力丧失。

引言

眼睛对任何损伤只能以特定的模式作出反应。因此，进行足够广泛的鉴别诊断非常重要，以涵盖所有具有相似表型的可能性。需要认识到，非感染性后葡萄膜炎（NIPU）的模仿症不仅仅是学术上的区别，它们具有实际的临床后果。将遗传性视网膜疾病（IRD）误诊为NIPU可能导致患者长期使用全身性皮质类固醇或免疫抑制疗法而毫无益处，从而可能引发可避免的不良反应。相反，未能识别可治疗的炎症性病因则可能导致可避免的视力丧失。

多模态成像是一种强大的工具，可用于区分IRD和炎症性葡萄膜炎。结合生物标志物和基因检测，相似表型之间的差异正变得越来越容易区分^1,2。例如，玻璃体视网膜淋巴瘤（VRL）是非感染性后葡萄膜炎（NIPU）的一个常见模仿症^{3, 4, 56}。过去，玻璃体细胞或视网膜下沉积物可能会被误认为是NIPU，但像MYD88 L265P这样的生物标志物有助于做出正确的诊断^{3, 456}。另一个模仿症是视网膜和玻璃体的转移性癌，这种诊断仍然具有挑战性⁷。随着检查点抑制剂的日益使用，这种情况变得越来越普遍，囊样黄斑水肿和玻璃体细胞的表现类似于NIPU；在不久的将来，房水中的游离DNA可能有助于做出这种诊断^{8, 9}。

视网膜和葡萄膜炎的感染性病因也可能类似于NIPU¹⁰。梅毒螺旋体感染视网膜和玻璃体可导致多种表现，但有一些特征是公认的。斑状视网膜炎主要发生在黄斑区域，表现为弥漫性的灰白色¹¹。其他表现可能包括静脉炎、神经视网膜炎和视盘水肿¹²。弥漫性单侧亚急性神经视网膜炎（DUSN）也是一个重要的模仿症¹³。它通常由较大的线虫（如北方地区的Bayliascaris procyonis）引起，在赤道附近则由和Toxocara canis引起。急性期可能出现白色视网膜病变，但在疾病后期，其表型可能类似于单侧视网膜色素变性。一些所谓的“单侧视网膜色素变性”病例实际上可能是视网膜脱离自发重新附着或DUSN。只有极少数情况下，这种表型是由IRD基因的体细胞突变引起的^14,15

大约有300个基因与IRD相关^16,17。最常见的IRD表型是视网膜色素变性（RP）；另一种常见的表型是黄斑营养不良。RP通常有数年的夜盲史（这在NIPU中并不常见），但患者可能没有意识到自己在昏暗光线下的视力较差，因此通常需要直接询问。RP的常见眼部表现包括后肩胛下白内障、可能被误认为是葡萄膜炎的玻璃体色素细胞、视盘苍白、视网膜血管萎缩以及围绕视网膜血管的周围色素聚集，这被称为色素骨棘¹⁸。OCT显示一个保存完好的内节椭圆线岛，周围是外层视网膜的丧失。在某些RP相关基因变异的病例中，表现可能与这种经典表现不同（后面会讨论一些例子，图1中展示了部分案例）。典型的黄斑营养不良表现为中央或黄斑旁区域的外层视网膜萎缩。萎缩区域周围可能有高荧光斑点。更复杂的是，许多与原发性免疫疾病相关的基因也会导致NIPU表型¹⁹；在这些单基因相关的自身炎症性疾病中，可能需要免疫抑制治疗（与更常见的IRD不同）；图2中展示了一些例子。

基因检测的成本已经大幅下降²⁰。此外，确定致病性和可能致病性变异的能力也在提高。成本降低和诊断重要基因突变的能力提高相结合，使得在非典型NIPU病例中可以使用基因检测^{21, 22, 23}。表1比较了NIPU和非炎症性单基因视网膜变性的临床特征（包括多模态成像和其他检查的结果），这可以作为区分这两种疾病的依据^{21, 22,}

部分摘录

可能导致诊断混淆的影像学表型

在接下来的部分中，我们列出了通常与NIPU相关的特定特征，但这些特征的病因可能是单基因IRD，并提供了有助于确诊的因素。

未来方向

未来的研究应探索结合多模态成像、分子诊断和长期随访的标准临床算法，以帮助区分NIPU和遗传性模仿症。人工智能工具，特别是深度学习算法，在分析影像生物标志物方面显示出潜力，可能有助于区分具有重叠特征的表型。

此外，大型多中心登记处可以提供宝贵的流行病学和临床数据

结论

总之，对遗传性视网膜疾病和自身炎症性遗传疾病的认识日益增加，这突显了区分遗传性病因和非遗传性NIPU的重要性。提示葡萄膜炎的特征包括急性发作、快速进展和不对称性。相比之下，双侧对称性病变、缓慢进展、对类固醇反应不佳以及阳性家族史更支持遗传性疾病的诊断。然而，如前所述，也存在例外情况，也有遗传性原因

致谢和财务披露

无财务披露

资金支持

J. Arch McNamara视网膜研究基金，支持中大西洋视网膜中心和威尔斯眼科医院

财务披露

A,C. Browning - 无。MA – 无。MR – 无。RAP – 2024年1月参与Janssen公司的顾问委员会。HWC - 辉瑞（顾问、顾问委员会成员、演讲者），拜耳（顾问、演讲者、资助支持），罗氏（演讲者），强生制药（顾问、顾问委员会成员、演讲者），蔡司（顾问、顾问委员会成员、演讲者、差旅资助），安斯泰来（顾问委员会成员），尼康（演讲者）

CRediT作者贡献声明

Mohammad Anas：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。Andrew C Browning：撰写 – 审稿与编辑。Hwei Wuen Chan：撰写 – 审稿与编辑。Margaret Reynolds：撰写 – 审稿与编辑，概念构思。Rebecca A. Procopio：撰写 – 审稿与编辑。Omar A. Mahroo：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。Jose S. Pulido：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，监督，概念构思。