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精神分裂症患者因药物-食物相互作用（大蒜）及药物联用（卡马西平）导致长效抗精神病药（帕利哌酮）血药浓度异常，引发病情反复，经调整用药及饮食后缓解。
致编辑：
精神分裂症是一种严重的精神障碍，全球患病人数约为2300万。1精神分裂症的症状可分为“阳性”症状（幻觉、妄想和言语/行为紊乱）、“阴性”症状（社交退缩、快感缺失和情绪表达减少）以及/或“认知”症状（执行功能和工作记忆受损）。2治疗选择取决于多种因素，包括症状、共病情况以及副作用特征。针对多巴胺系统的抗精神病药物被认为对阳性症状有效，但它们也可能对其他症状领域有益。3然而，阴性症状和认知症状仍然较难治疗，可能需要调节多巴胺以外的神经递质系统（如血清素、谷氨酸和乙酰胆碱）的药物治疗策略。4尽管如此，治疗反应的差异仍然是一个重大挑战，大约30%的患者对抗精神病药物具有耐药性。5导致个体间治疗反应差异的一个机制是药物代谢酶和转运蛋白的活性，这受遗传因素、病理状况（如疾病）和环境因素（如饮食或药物相互作用）的影响。6这些环境因素可能会随时间变化，从而解释抗精神病药物在个体内的药代动力学和疗效的差异。在此背景下，我们想特别报告一名患者的案例，其帕利哌酮血清浓度波动较大。
这名49岁的男性患者被诊断为精神分裂症（国际疾病分类第10次修订版，ICD-10：F20.0）和创伤后应激障碍（ICD-10：F43.1），伴有解离症状，以及极端压力后的持续人格改变（ICD-10：F62.0）。非精神疾病诊断包括三叉神经痛（ICD-10：G50.0）和非器质性遗尿（ICD-10：F98.0）。具体而言，患者出现了多种形式的幻觉——听觉、视觉和触觉幻觉——并伴有强烈的焦虑感，包括一种即将死亡的预感。他还表现出对吸血鬼的特定且持续的恐惧，并妄想自己正在变成吸血鬼，认为自己对自身和家人构成威胁。患者是重度吸烟者，由于明显的坐立不安和焦虑而遭受严重的睡眠障碍。血液检查和药物筛查排除了器质性精神病的可能性，神经影像学检查也未发现任何神经结构异常。患者有长期的精神分裂症病史，因精神病发作多次住院，常常伴有自我攻击或对外攻击行为，尽管他接受了长效注射型抗精神病药物治疗以改善依从性并维持稳定的血清浓度。自2017年底以来，患者每月接受一次150毫克的帕利哌酮注射治疗，其血清浓度保持在治疗参考范围（TRR；50至150纳米摩尔/升）内。我们想重点介绍患者病史中的两个事件：第一次发生在2024年初，当时患者因精神病症状加重再次住院，测得的帕利哌酮血清浓度为57纳米摩尔/升，处于TRR的下限。在医院期间，由于帕利哌酮与卡马西平（每日剂量高达800毫克）之间的药物相互作用，停止了卡马西平的治疗。此外，帕利哌酮的给药方式从每月一次（150毫克）改为每三个月一次（525毫克），患者病情得到临床改善并趋于稳定。
第二次事件发生在2024年底，患者因精神病症状自愿入院，此时测得的帕利哌酮浓度为43纳米摩尔/升。这一结果出乎意料，因为最近一次注射是在2024年底进行的，下一次给药计划在2025年初。针对低于治疗水平的药物浓度，医生将帕利哌酮改为口服形式（每日3-6毫克），并重新开始使用注射剂。为了进一步优化抗精神病药物的疗效，患者的喹硫平剂量分两次增加到每日200毫克（口服）。患者还每天额外服用15毫克的阿立哌唑以控制持续的精神病症状。尽管采取了多种抗精神病药物联合治疗并恢复了治疗水平的帕利哌酮血清浓度（95至126纳米摩尔/升），但症状仅部分缓解，因此需要延长一周的住院治疗。由于帕利哌酮血清浓度异常低，医院临床药学部门被咨询以审查患者的用药方案，寻找可能的致病因素。发现患者摄入了大量大蒜（每天多达3头），据称这是为了抵御吸血鬼，这是他的妄想内容。临床药师怀疑帕利哌酮与大蒜可能存在药物-食物相互作用，并建议停止食用大蒜。此外，他们建议在长效注射治疗期间考虑补充口服帕利哌酮以维持疗效。出院时，患者将大蒜摄入量减少到每天2头，但仍继续使用口服帕利哌酮（每日3毫克）和注射剂。在每天摄入2头大蒜的情况下，患者的帕利哌酮血清浓度达到178纳米摩尔/升，精神状态趋于稳定。患者书面同意将此病例公开。
在这份病例报告中，尽管定期注射长效帕利哌酮，慢性精神分裂症仍出现加重，同时帕利哌酮浓度下降。这种非典型抗精神病药物有口服和注射两种剂型。由于其较低的口服生物利用度，通常以长效注射剂形式使用。从药理学角度来看，帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物。但与利培酮不同，帕利哌酮主要通过肾脏以原形排出，肝脏代谢极少，7因此较少受到药物相互作用的影响。然而，有证据表明帕利哌酮是P-糖蛋白（P-gp）的底物。8这种依赖ATP的转运泵存在于具有药代动力学意义的组织中，如血脑屏障的内皮细胞、肠上皮细胞、肝细胞和肾近端小管的上皮细胞。因此，P-gp在限制药物吸收和促进药物通过胆汁或尿液排出方面起着关键作用。
针对此病例，我们想讨论两种可能导致帕利哌酮血清浓度下降的P-gp相关机制：首先是药物-药物相互作用，其次是药物-食物相互作用，这两种情况都会导致临床症状加重。第一次帕利哌酮血清浓度意外下降发生在2024年初，当时患者同时接受帕利哌酮肌肉注射、喹硫平口服和卡马西平治疗。卡马西平是一种抗惊厥药，用于治疗三叉神经痛。患者帕利哌酮血清水平的下降与先前报道的6名患者的情况一致，这些患者同时服用逐渐增加剂量的卡马西平（每日6至12毫克）和帕利哌酮。9帕利哌酮与卡马西平之间的相互作用可能与卡马西平激活核受体PXR有关，PXR是一种配体激活的转录因子，可诱导参与药物代谢和转运的多个基因（如CYP3A4和P-gp）。10虽然PXR介导的代谢诱导主要与肝脏中的药物代谢和转运相关，但需要注意的是，PXR也存在于其他组织中，如肠道和肾脏，同样会影响药物分布。11已有研究表明，雷米普辛治疗可诱导肠道P-gp的表达和功能，从而降低P-gp底物地高辛的口服生物利用度。12同样的机制也可能导致6名口服治疗患者的帕利哌酮血浆水平下降。9然而，Kerbusch-Herben等人13指出卡马西平对帕利哌酮的口服生物利用度影响有限，但卡马西平可增加肾清除率。14在当前病例中，帕利哌酮血清水平的下降可能是由于卡马西平引起的肾清除率增加。由于停用卡马西平后患者病情稳定，这支持了上述机制在帕利哌酮处理中的重要性，即使不是通过口服途径给药。关于喹硫平对P-gp依赖的帕利哌酮浓度的影响，证据并不一致，因为喹硫平既是PXR的激活剂15，也可能抑制P-gp16。需要指出的是，喹硫平也是CYP3A4的底物，而CYP3A4是在PXR激活下被诱导的。
对于第二次帕利哌酮血清浓度下降，P-gp的诱导可能起到了作用，但并非由卡马西平共同作用所致。最后一次精神病症状加重与患者每天摄入2至3头大蒜有关。关于大蒜、大蒜提取物和/或补充剂与药物相互作用的实际临床数据有限且存在矛盾。18然而，一些人类研究表明，大蒜提取物治疗可诱导肠道P-gp的表达。19大蒜中的已知成分包括有机硫化物，如烯丙基硫化物/三硫化物，其中烯丙基二硫化物已被证明可在大鼠中激活CAR20。这种核受体与PXR具有多个靶基因，包括P-gp。然而，没有体外证据表明这些成分也是人类P-gp的配体和激活剂，因此无法证实它们与药物-食物相互作用。患者症状的改善以及减少大蒜摄入后血清浓度的正常化表明，大蒜可能影响了其药代动力学平衡。此外，较短的注射间隔、口服帕利哌酮的补充以及同时增加的喹硫平剂量（一种P-gp抑制剂）也可能对帕利哌酮血清浓度的正常化起到了重要作用。最终，在每天摄入2头大蒜的情况下，患者的帕利哌酮血清浓度达到178纳米摩尔/升，精神状态稳定。患者书面同意公开此病例。
在这份病例报告中，尽管定期注射长效帕利哌酮，慢性精神分裂症仍出现加重，同时帕利哌酮浓度下降。这种非典型抗精神病药物有口服和注射两种剂型。由于其较低的口服生物利用度，通常以长效注射剂形式使用。从药理学角度来看，帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物。但与利培酮不同，帕利哌酮主要通过肾脏以原形排出，肝脏代谢极少7，因此较少受到药物相互作用的影响。然而，有证据表明帕利哌酮是P-糖蛋白（P-gp）的底物8。P-gp是一种依赖ATP的转运泵，存在于具有药代动力学意义的组织中，如血脑屏障的内皮细胞、肠上皮细胞、肝细胞和肾近端小管的上皮细胞。因此，P-gp在限制药物吸收和促进药物通过胆汁或尿液排出方面起着关键作用。
在此案例中，我们想讨论两种可能导致帕利哌酮血清浓度下降的P-gp相关机制：首先是药物-药物相互作用，其次是药物-食物相互作用，这两种情况都会导致临床症状加重。第一次帕利哌酮血清浓度意外下降发生在2024年初，当时患者同时接受帕利哌酮肌肉注射、喹硫平口服和卡马西平治疗。卡马西平作为抗惊厥药用于治疗三叉神经痛。患者帕利哌酮血清水平的下降与先前报道的6名患者的情况一致，这些患者同时服用逐渐增加剂量的卡马西平（每日6至12毫克）和帕利哌酮9。帕利哌酮与卡马西平之间的相互作用可能与卡马西平激活核受体PXR有关，PXR是一种配体激活的转录因子，可诱导参与药物代谢和转运的多个基因（如CYP3A4和P-gp）。10尽管PXR介导的代谢诱导主要与肝脏中的药物代谢和转运相关，但需要注意的是，PXR也存在于其他组织中，如肠道和肾脏，同样会影响药物分布11。雷米普辛治疗确实可诱导肠道P-gp的表达和功能，从而降低P-gp底物地高辛的口服生物利用度12。同样的机制也可能导致6名口服治疗患者的帕利哌酮血浆水平下降9。然而，Kerbusch-Herben等人13指出卡马西平对帕利哌酮的口服生物利用度影响有限，但基于他们对64名患者的观察，卡马西平可增加肾清除率14。在当前病例中，帕利哌酮血清水平的下降可能是由于卡马西平引起的肾清除率增加。由于停用卡马西平后患者病情稳定，这支持了上述机制在帕利哌酮处理中的重要性，即使不是通过口服途径给药。关于喹硫平对P-gp依赖的帕利哌酮浓度的影响，证据并不一致，因为喹硫平既是PXR的激活剂15，也可能抑制P-gp16。需要指出的是，喹硫平也是CYP3A4的底物，而CYP3A4在PXR激活下也会被诱导17。
对于第二次帕利哌酮血清浓度下降，P-gp的诱导可能起到了作用，但并非由卡马西平共同作用所致。最后一次精神病症状加重与患者每天摄入过多大蒜（2至3头）有关。关于大蒜、大蒜提取物和/或补充剂与药物相互作用的临床数据有限且存在矛盾18。然而，一些人类研究表明，大蒜提取物治疗可诱导肠道P-gp的表达19。大蒜中的主要成分是有机硫化物，如烯丙基硫化物/三硫化物，其中烯丙基二硫化物已被证明可在大鼠中激活CAR20。这种核受体与PXR具有多个靶基因，包括P-gp。然而，没有体外证据表明这些成分也是人类P-gp的配体和激活剂，因此无法证实它们与药物-食物相互作用。患者症状的改善以及减少大蒜摄入后血清浓度的正常化表明，大蒜可能影响了其药代动力学平衡。此外，较短的注射间隔、口服帕利哌酮的补充以及同时增加的喹硫平剂量（一种P-gp抑制剂）也可能对帕利哌酮血清浓度的正常化起到了重要作用。最后，P-gp对血脑屏障的功能也很重要。在这方面，目前尚不清楚大脑毛细血管中的转运蛋白表达和活性是否也受PXR的影响，这可能独立于血清浓度导致症状加重。
总之，我们通过对患者病史的生物药理学分析，解释了尽管定期注射长效帕利哌酮，但仍出现反复精神病发作和帕利哌酮血清浓度低于治疗水平的现象。我们希望强调需要采取更全面和细致的抗精神病药物管理方法。本案例表明，环境因素（包括药物-药物和药物-食物相互作用）可能是导致个体间治疗结果差异的原因，即使对于主要通过肾脏排泄的注射药物也是如此。
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