引言背景
呼吸道合胞病毒（RSV）是全球婴幼儿下呼吸道感染（LRTI）的主要致病源，目前缺乏特效治疗手段。Clesrovimab作为针对RSV融合蛋白（F蛋白）的YTE突变型单克隆抗体（mAb），于2025年6月获美国FDA批准用于新生儿和婴儿的RSV相关疾病预防。本研究通过整合三项婴儿临床试验（Phase Ib/IIa MK-1654-002、Phase IIb/III CLEVER和Phase III SMART）的群体药代动力学（popPK）数据，旨在构建婴儿popPK模型并评估内在/外在因素对药物处置的影响。
材料与方法
研究纳入5850个药代动力学（PK）样本（来自2942名参与者），采用非线性混合效应模型（NONMEM 7.5.1）进行分析。基础模型结构借鉴成人数据，构建具有一级吸收和消除的两室模型。关键模型参数包括表观清除率（CL/F）、中央室分布容积（Vc/F）和吸收速率常数（Ka）。模型引入体重异速缩放（参考体重5 kg）和基于调整年龄（调整年龄=出生后年龄+孕周-40周）的成熟函数描述清除率变化。协变量分析采用逐步筛选法（前向纳入P<0.01，后向剔除P<0.001）。
结果
最终模型显示Clesrovimab在婴儿中半衰期为44.0天，清除率和分布容积的个体间变异（IIV）较低（CL/F的IIV为14.4%）。除体重和成熟函数外，种族是清除率的显著协变量：亚裔、黑人和多种族婴儿的CL/F较白人参照组分别变化-5.85%、+13.2%和+8.72%。视觉预测检查（VPC）和拟合优度图表明模型预测准确性良好。模拟暴露量（AUC0–150）显示，所有协变量亚组间的差异均<30%，且抗药物抗体（ADA）对PK无显著影响。
讨论
模型异速缩放指数（CL为0.524，分布容积为0.662）与传统值（0.75/1.0）的差异与婴儿生理特征一致。成熟函数参数（T50CL=20.3个月）与帕利珠单抗（palivizumab）和尼塞韦单抗（nirsevimab）的文献报道相似，印证了模型生物学合理性。通过PK bridging分析，SMART研究中高风险婴儿（如慢性肺病CLD、先天性心脏病CHD患儿）的暴露量与CLEVER健康婴儿重叠，支持疗效外推。单次105 mg剂量在所有婴儿群体中呈现低至中度变异性（AUC0–150的几何变异系数为22.6%），且暴露-反应分析未显示暴露量对疗效的影响，印证了固定剂量的科学性。
结论
群体PK模型证实，尽管体重、年龄和种族对Clesrovimab暴露量有统计学显著影响，但其临床相关性有限。单次肌注105 mg剂量可为所有婴儿（包括高风险群体）在整个RSV季节提供有效保护，简化了临床用药方案。
